Иммунотропные эффекты куркумина в составе оригинальных ректальных суппозиториев при экспериментальной болезни Крона

Болезнь Крона (БК) является актуальной проблемой современной гастроэнтерологии в связи с увеличением распространенности, тяжестью осложнений и побочными эффектами при базисной терапии, в частности препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Поиск, разработка и обоснование применения при БК эффективных лекарственных препаратов с минимальным количеством побочных эффектов является актуальной задачей. Интерес представляет куркума длинная, содержащая куркумин с выраженными антиоксидантными, цитопротекторными, противовоспалительными свойствами, эффективность которой продемонстрирована при БК в единичных работах при системном применении. Цель – провести сравнительный анализ влияния куркумина и 5-АСК в составе ректальных суппозиториев на клиническую картину и показатели иммунного статуса при экспериментальной БК.

Работа выполнена на 70 крысах-самцах линии Wistar. БК моделировали введением 50% спиртового раствора тринитробензосульфоновой кислоты (ТНБС) per rectum, верифицировали клиническими и морфологическими методами. Ректальные суппозитории с 50 мг 5-АСК и оригинальные суппозитории, содержащие 0,075 мг куркумина, применяли через 12 ч в течение 7 суток. Исследования проводили на 3, 5 и 7 сутки БК.

В динамике экспериментальной ТНБС-индуцированной БК у животных зафиксированы увеличение частоты дефекаций, появление крови в каловых массах, снижение массы тела, прогрессирующие от 3 к 7 суткам наблюдения, увеличение в крови количества CD3⁺ , CD45RA⁺ лимфоцитов, количества сегментоядерных нейтрофилов, повышение поглотительной и НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов крови, увеличение концентрации в сыворотке IL-23, IgM, IgG. Обоснован состав и разработана технология получения и стандартизации новой лекарственной формы – суппозиториев, содержащих куркумин для лечения БК. Применение ректальных суппозиториев с куркумином приводит к снижению выраженности клинических проявлений, снижению и частичному восстановлению в крови количества сегментоядерных нейтрофилов, CD3⁺ лимфоцитов, поглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов крови, снижению концентрации IL-23, IgM, IgG в сыворотке. Эффективность применения ректальных суппозиториев с куркумином сопоставима с эффективностью применения ректальных суппозиториев с 5-АСК по индексу клинической активности, количеству в крови нейтрофилов, CD3⁺ лимфоцитов, концентрации в сыворотке IL-23, IgМ и IgG, в меньшей степени – по показателям поглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов крови.

Разработан состав и технология получения ректальных суппозиториев с куркумином. Продемонстрирована эффективность применения ректальных суппозиториев с куркумином при экспериментальной БК на основании оценки количественного состава в крови популяций лейкоцитов, CD3⁺ , CD45RA⁺ лимфоцитов, поглотительной и НСТ-редуцирующей способности нейтрофилов, концентрации IL-23, IgМ и IgG при экспериментальной БК, сопоставимая с эффективностью применения ректальных суппозиториев с 5-АСК

1. Виксман М.Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: метод. рек. Казань, 1979. 14 с.

2. Гайдарова А.П., Корощенко Г.А., Айзман Р.И. Влияние куркумы и куркумина на углеводный обмен при аллоксан-индуцированном сахарном диабете у крыс // Современные проблемы науки и образования, 2014. № 5. С. 597.

3. Гончарик И.И. Болезнь Крона // Военная медицина, 2013. № 4. C. 113-117.

4. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях.

5. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН, 2001. 277 с.

6. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ETS N 123) (Страсбург, 18 марта 1986 года).

7. Емельянова В.А., Демидов А.А. Воспалительные заболевания кишечника и ревматоидный артрит: современные вопросы патогенеза // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. 2015. № 6. Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23850 (дата обращения: 26.09.2019).

8. Павленко В.В., Катаганова Г.А. Некоторые механизмы регуляции апоптоза при болезни Крона // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2011. № 4. С. 66-68.

9. Фрейдлин И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие. Л., 1986. 37 с.

10. Aggeletopoulou I., Assimakopoulos S.F., Konstantakis C., Triantos C. Interleukin 12/interleukin 23 pathway: Biological basis and therapeutic effect in patients with Crohn’s disease. World J. Gastroenterol., 2018, Vol. 24, no. 36, pp. 4093-4103.

11. Anthwal A., Thakur B.K., Rawat M. S.M., Rawat D.S., Tyagi A.K., Aggarwal B.B. Synthesis, characterization and in vitro anticancer activity of C-5 curcumin analogues with potential to inhibit TNF-alpha-induced NF-kappaB activation. BioMed. Res. Int., 2014, Vol. 2014, 524161. https://doi.org/10.1155/2014/524161.

12. Burge K., Gunasekaran A., Eckert J., Chaaban H. Curcumin and intestinal inflammatory diseases: molecular mechanisms of protection. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 8, pii: E1912. https://doi.org/10.3390/ijms20081912.

13. Cooper H.S., Murthy S.N., Shah R.S., Sedergran D.J. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis. Lab. Invest., 1993, Vol. 69, no. 2, pp. 238-249.

14. Curkovic I., Egbring M., Kullak-Ublick G. Risks of inflammatory bowel disease treatment with glucocorticosteroids and aminosalicylates. Dig. Dis, 2013, no. 3, pp. 368-373.

15. Gao X., Kuo J., Jiang H., Deeb D., Liu Y., Divine G., Chapman R.A., Dulchavsky S.A., Gautam S.C. Immunomodulatory activity of curcumin: Suppression of lymphocyte proliferation, development of cell-mediated cytotoxicity, and cytokine production in vitro. Biochem. Pharmacol., 2004, no. 68, pp. 51-61.

16. Geremia A., Arancibia-Cárcamo C.V., Fleming M.P., Rust N., Singh B., Mortensen N.J., Travis S.P., Powrie F. IL-23-responsive innate lymphoid cells are increased in inflammatory bowel disease. J. Exp. Med., 2011, Vol. 208, no. 6, pp. 1127-1133.

17. Gupta S.C., Patchva S., Aggarwal B.B. Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials. AAPS J., 2013, no. 15, pp. 195-218.

18. Gupta S.C., Tyagi A.K., Deshmukh-Taskar P., Hinojosa M., Prasad S., Aggarwal B.B. Downregulation of tumor necrosis factor and other proinflammatory biomarkers by polyphenols. Arch. Biochem. Biophys., 2014, Vol. 559, pp. 91-99.

19. Lang A., Salomon N., Wu J.C.Y., Kopylov U., Lahat A., Har-Noy O., Ching J.Y.L., Cheong P.K., Avidan B., Gamus D., Kaimakliotis I., Eliakim R., Ng S.C., Ben-Horin S. Curcumin in combination with mesalamine induces remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis in randomized controlled trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2015, no. 13, pp. 1444-1449.

20. Longman R.S., Diehl G.E., Victorio D.A., Huh J.R., Galan C., Miraldi E.R, Swaminath A., Bonneau R., Scherl E.J., Littman D.R. CX3CR1 + mononuclear phagocytes support colitis-associated innate lymphoid cell production of IL-22. J. Exp. Med., 2014, no. 211, рр. 1571-1583.

21. Magro F., Rodrigues-Pinto E., Coelho R., Andrade P., Santos-Antunes J., Lopes S., Camila-Dias C., Macedo G. Is it possible to change phenotype progression in Crohn’s disease in the era of immunomodulators? Predictive factors of phenotype progression. Am. J. Gastroenterol., 2014, Vol. 109, no. 7, pp. 1026-1036.

22. Midura-Kiela M.T., Radhakrishnan V.M., Larmonier C.B., Laubitz D., Ghishan F.K., Kiela P.R. Curcumin inhibits interferon-γ signaling in colonic epithelial cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2012, no. 302, pp. 85-96.

23. Morris G.P., Beck P.L., Herridge M.S., Depew W.T., Szewczuk M.R., Wallace J.L. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon. Gastroenterology, 1989, Vol. 96, no. 3, pp. 795-803.

24. Muthupalani S., Ge Z., Feng Y., Rickman B., Mobley M., McCabe A., van Rooijen N., Fox J.G. Systemic macrophage depletion inhibits Helicobacter bilis-induced proinflammatory cytokine-mediated typhlocolitis and impairs bacterial colonization dynamics in a BALB/c Rag2 −/− mouse model of inflammatory bowel disease. Infect. Immun., 2012, Vol. 80, no. 12, pp. 4388-4397.

25. Neerati P., Devde R., Gangi A.K. Evaluation of the effect of curcumin capsules on glyburide therapy in patients with Type-2 Diabetes Mellitus. Phytother. Res., 2014, no. 28, pp. 1796-1800.

26. Ness-Schwickerath K.J., Jin C., Morita C.T. Cytokine requirements for the differentiation and expansion of IL-17A- and IL-22-producing human Vγ2Vδ2 T cells. J. Immunol., 2010, Vol. 184, no. 12, pp. 7268-7080.

27. Neurath M.F. IL-23 in inflammatory bowel diseases and colon cancer. Cytokine Growth Factor Rev., 2019, no. 45, pp. 1-8.

28. Neurath M.F., Leppkes M. Resolution of ulcerative colitis. Semin. Immunopathol., 2019, Vol. 41. no. 6, pp. 747-756.

29. Omenetti S., Pizarro T.T. The Treg/Th17 Axis: A dynamic balance regulated by the gut microbiome. Front. Immunol., 2015, no. 6, 639. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00639.

30. Sales-Campos H., Basso P.J., Alves V.B., Fonseca M.T., Bonfá G., Nardini V., Cardoso C.R. Classical and recent advances in the treatment of inflammatory bowel diseases. Braz. J. Med. and Biol. Res., 2014, Vol. 48, no. 2, pp. 96-107.

31. Saxena A., Kamaljeet К., Shweta H., Faizan M.K., Manjeshwar S.В. Dietary agents and phytochemicals in the prevention and treatment of experimental ulcerative colitis. J. Tradit. Complement. Med., 2014, Vol. 4, no. 4, рр. 203-217.

32. Sedda S., Bevivino G., Monteleone G. Targeting IL-23 in Crohn’s disease. Expert Rev. Clin. Immunol., 2018, Vol. 14, no. 11, pp. 907-913.

33. Shaw M.H., Kamada N., Kim Y.G., Núñez G. Microbiota-induced IL-1β, but not IL-6, is critical for the development of steady-state TH17 cells in the intestine. J. Exp. Med., 2012, Vol. 209, no. 2, pp. 251-259.

34. Tian T., Wang Z., Zhang J. Pathomechanisms of oxidative stress in inflammatory bowel disease and potential antioxidant therapies. Oxid. Med. Cell. Longev., Vol. 2017, 4535194. https://doi.org/10.1155/2017/4535194.

35. Vecchi-Brumatti L., Marcuzzi A., Tricarico P.M., Zanin V., Girardelli M., Bianco A.M. Curcumin and inflammatory bowel disease: potential and limits of innovative treatments. Molecules, 2014, no. 19, pp. 21127-21153.

36. Yadav V.R., Suresh S., Devi K., Yadav S. Effect of cyclodextrin complexation of curcumin on its solubility and antiangiogenic and anti-inflammatory activity in rat colitis model. AAPS PharmSciTech, 2009, Vol. 10, no. 3, рр. 752-762.

37. Zheng Y., Ge W., Ma Y., Guohua X., Weiwei W., Li H., Bingxian B. miR-155 regulates IL-10-producing CD24 hi CD27+ B cells and impairs their function in patients with Crohn’s disease. Front. Immunol., 2017, no. 8, 914. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00914.