В редакцию журнала
«Медицинская иммунология»

ОТВЕТ НА РЕЦЕНЗИЮ
на статью Осикова М.В., Симонян Е.В., Бакеевой А.Е., Огневой О.И. «Иммунотропные эффекты куркумина в составе оригинальных ректальных суппозиториев в динамике экспериментальной болезни Крона» (рецензия получена авторами 03.12.2019 на электронную почту, автора, ответственного за переписку с редакцией). Авторы благодарны Рецензентам за внимательное прочтение работы и сделанные замечания. Согласно рекомендациям уважаемого Рецензентов авторы внесли в текст статьи следующие изменения:

Первое замечание рецензента: Работа освещает довольно хорошо разработанную проблему влияния куркумы в виде нативного экстракта на воспалительные заболевания кишечника, в частности, болезнь Крона. В целом проблема достаточно хорошо разработана. В PubMed на запрос 'Crohn'sdisease & curcumin' индексируется 61 источник, в том числе большой обзор: "K. Burge et al. Curcumin and Intestinal Inflammatory Diseases: Molecular Mechanisms of Protection. doi: 10.3390/ijms20081912", содержащий 359 цитированных источников или 'Brumatti L.V., et al. Curcumin and Inflammatory Bowel Disease: PotentialandLimitsofInnovativeTreatments. doi: 10.3390/molecules191221127' В этой связи авторам следует более отчетливо сформулировать актуальность и новизну исследования. Не помешает привлечь к анализу большее количество публикаций, тем более, что недостатка в них нет.

Обоснование авторов: Изменения внесены согласно полученным комментариям с включением пяти дополнительных источников литературы. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Второе замечание рецензента: Резюме не структурировано надлежащим образом, отсутствуют выделенные разделы, менее 300 слов (237): Материалы и методы, Результаты, Выводы. Это легко устранимо, но важно в выводах отметить выявленные авторами новые сведения.

Обоснование авторов: Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Третье замечание рецензента: При этом авторы утверждают, что  "не изучен механизм его протекторного действия после локального применения при БК". Надо полагать, что авторы имеют в виду ректальное введение. Это следовало бы сформулировать более конкретно, в чем состоит недостаточная изученность? Только в примененной авторами лекарственной форме препарата? Достаточно ли у авторов оснований считать ректальное применение лекарственного препарата локальным. Что такое "локальный"? Существуют способы введения: пероральный внутрикишечный, ректальный, но не существует термина "локальный". Использованный термин нуждается в уточнении правомерности его использования в контексте статьи.

Обоснование авторов: Согласно Государственной фармакопеи  14 издания (том 3, страница 1926), суппозитории ректальные являются суппозиториями, предназначенными для введения в прямую кишку с целью оказания местного или системного действия. Таким образом, медицинское применение суппозиториев может быть рассчитано на общее и локальное действие (местное).  Суппозитории местного, точнее преимущественно местного действия, применяют главным образом в следующих случаях:  для облегчения дефекации, с целью местного воздействия препарата на тот или иной воспалительный процесс на слизистой оболочке. Поэтому нами был использован именно этот термин. Однако, принимая во внимание мнение уважаемого рецензента, авторы заменили словосочетание «локальное применение» на «ректальное введение» по тексту статьи.

Четвертое замечание рецензента: Описывая работу на экспериментальных животных, авторы ссылаются на ряд мировых и европейских документов, но при этом в тексте отсутствует ссылка на разрешение локального этического комитета, что в современных условиях является совершенно необходимым.

Обоснование авторов: Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Пятое замечание рецензента: Описывая примененный в работе экстракт куркумы индийского производства, авторы почему-то не указывают метод экстрагирования, примененный производителем, что представляется важным, учитывая слабую растворимость куркумина в некоторых экстрагентах. Не указано содержание в куркумине действующего вещества - куркумина. Нет данных о чистоте использованного экстракта. Это цельный экстракт? Если да, то указание количества содержащегося в нем куркумина совершенно обязательно, тем более что использовали 10% экстракт. 10% от чего?. В резюме указано, что в одном суппозитории содержалось 450 мг 10% экстракта, но вот в основном тексте статьи авторы этого не подтвердили. Отсутствие указанных сведений о содержании действующего вещества затрудняет последующую трактовку результатов. Авторы указали, что суппозитории вводили животным через 12 часов, но не указали продолжительность курса введения.

Обоснование авторов: В качестве лекарственного сырья нами использованы корневища с корнями куркумы длинной, импортированной из Индии (Curcuma longa L., «Diamart», Индия). Дальнейшее получение экстракта и его стандартизацию осуществляли в лабораторных условиях самостоятельно в лаборатории кафедры Фармации и Химии фармацевтического факультета ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Опираясь на данные литературы и  опыт известных ученых (Орловская Татьяна Владиславна, Борисов Михаил Юрьевич), а также проведение самостоятельных исследований, мы подобрали оптимальные условия экстрагирования при получении жидкого экстракта. Так, установлено, что наибольшее экстрагирование действующих веществ достигнуто при использовании в качестве экстрагента спирта этилового 80% при использовании метода дробной мацерации.  Поскольку при производстве не использовалось повышенное давление, то считать его СО2 (цельным) экстрактом нельзя. При производстве исходили из того, что масса сырья составляла 10% от всех веществ. Расчет содержания куркумина в одном ректальном суппозитории проводили в условиях in vitro по его антиоксидантной активности на основании полученного удельного показателя поглощения по реакции с молибдатом аммония. Полученное содержание составило 0,000075 мг = 0,0075%. Продолжительность курса введения суппозиториев составила 7 суток. Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Шестое замечание рецензента: Места, где даны ссылки таблицы, желательно отметить квадратами с номерами таблиц на полях текста.

Обоснование авторов: Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.  

Седьмое замечание рецензента: В обсуждении авторы подводят итог проведенной работы, основываясь на полученных результатах. В целом результаты полностью согласуются с уже имеющимися в литературе и с этих позиции в общем виде новизны не представляют, тогда как новизна состоит в применении отличной от других лекарственной формы препарата и сопоставление этих данных с результатами, полученными с препаратом сравнения. Именно этому и следовало уделить в обсуждении основное внимание. Важно было сопоставить собственные и литературных данные с позиций равноэффективности лекарственных форм, например, пероральной и ректальной с точки зрения их фармакодинамики и безопасности. Имеющихся в литературе сведений вполне достаточно для таких сопоставлений.

Обоснование авторов: Перед коллективом авторов не стояла задача провести исследования фармацевтической эквивалентности лекарственных форм. В единичных работах   продемонстрировано успешное применение  куркумина при пероральном введении. Тем более, что в настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует биологически активная добавка «Куркумин», производитель Эвалар, которая не является лекарственным средством. Однако,  на отечественном рынке  отсутствуют формы для ректального применения куркумина. Авторами  обоснован состав и разработана технология получения и стандартизации новой лекарственной формы – ректальных суппозиториев, содержащих куркумин, полученного из 10% спиртового экстракта корневищ куркумы длинной. Тема охраноспособна.

Восьмое замечание рецензента: Список литературы составлен по правилам журнала, но не использованы некоторые основательные обзоры, которые могли бы стать ценным подспорьем в обсуждении полученных результатов и формулировке выводов. Вместе с тем, авторы ссылаются на некоторые источники, вышедшие более 15 лет назад (1979, 2001) Представляется, что проблеме изданы и более новые работы. 

Обоснование авторов: Авторы считают оправданным использование настолько ранних источников литературы в статье в связи с их  основополагающей ролью для обоснования  выбора экспериментальной  модели Болезни Крона (Morris G.P., Beck P.L., Herridge M.S., Depew W.T., Szewczuk M.R., Wallace J.L. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon. Gastroenterology, 1989, Vol. 96,  no.3, pp. 795–803.), оценки клинического статуса по модифицированной шкале Disease activity index (DAI), адаптированной для оценки Болезни Крона у крыс  (Cooper H.S., Murthy S.N., Shah R.S., Sedergran, D.J. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis. Lab. Invest,  1993,  Vol. 69, no. 2, pp. 238-249), методов исследования  для изучения функциональной активности нейтрофилов (Виксман М. Е., Маянский А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия : метод. рек. – Казань, 1979. – 14 с., Долгушин, И. И., Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. – Екатеринбург : Институт клеточ. и внутриклеточ. симбиоза УрО РАН, 2001. – 277 с., Фрейдлин. И. С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие. - Ленинград, 1986. – 37 с.).  Авторами  дополнительно просмотрены  основательные обзоры, посвященные теме применения куркумина при воспалительных заболеваниях кишечника.  Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Девятое замечание рецензента: Что касается основной идеи статьи, то она, к сожалению, раскрыта совершенно недостаточно. Не было необходимости в десятый раз обсуждать действие куркумина на воспалительные заболевания кишечника. Все уже сделано раньше и подробнее, но важно, что авторы придумали новую лекарственную форму и испытали ее в доклиническом исследовании. Это и есть главная заслуга именно этому следовало посвятить обсуждение, но этот самый важный тезис должным образом и не освещен.

Обоснование авторов: Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Десятое замечание рецензента:  таблицы нуждаются в дополнительной проверке и определенной корректировке. Так, в табл. 1 допущено много случаев написания слов без пробела. Это необходимо исправить; в табл. 3 и 4 авторы использовали не декретированные аббревиатуры: ПЯН, СЯН, АФ, ФЧ и другие, но не расшифровали их в подтабличных легендах или в тексте статьи. Это также следует исправить.

Обоснование авторов: Изменения внесены согласно полученным комментариям. Авторы приносят свои извинения за недоработку.

Выражаем благодарность редакции журнала «Медицинская иммунология» за внимание к нашей статье.
С уважением, коллектив авторов статьи.