Композиция трех мурамилпептидов грамотрицательных бактерий в иммунотерапии хронической пиодермии

Цель работы — оценить клиническую эффективность стандартизованной композиции трех мурамилпептидов, содержащих остаток мезо-диаминопимелиновой кислоты (Полимурамил), и влияние этого иммуномодулятора на субпопуляционный состав лимфоцитов, функцию циркулирующих нейтрофилов и концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных с хронической рецидивирующей пиодермией. 35 мужчин (34,5±10 лет) с обострением хронической пиодермии (остиофолликулит, фолликулит, сикоз, фурункулез) рандомизировали в две группы, сопоставимые по возрасту и клиническим проявлениям болезни. В группе сравнения (n = 17) пациенты получали стандартное лечение, в основной группе (n = 18), кроме того, — Полимурамил внутримышечно по 200 мг ежедневно с 1-го по 5-й день исследования. Общую оценку клинической эффективности лечения проводили на 14-й день, через 1 и 6 месяцев. При этом «значительным улучшением» считали индукцию и сохранение полной клинической ремиссии; «улучшением» — индукцию и сохранение частичной ремиссии; «отсутствием эффекта» — сохраняющиеся признаки воспалительного процесса и отсутствие ремиссии. Иммунологические показатели исследовали на 0-й и 14-й дни, через 1 и 6 месяцев. Добавление Полимурамила к стандартному лечению вызывало выраженную тенденцию к увеличению доли больных со «значительным улучшением» или «улучшением» на 14-й день исследования: суммарная доля пациентов с любым клиническим улучшением была на 24% выше, а относительное число больных с «отсутствием эффекта» — в пять раз ниже, чем в группе сравнения (р = 0,076). Тренд по повышению клинической эффективности по указанным критериям сохранялся через 1 и 6 месяцев наблюдения. Через полгода доля пациентов без пустул/фурункулов в основной группе (9 из 18) превышала таковую в группе сравнения (3 из 17) (р = 0,047). Существенных межгрупповых отличий и динамики показателей функции нейтрофилов, субпопуляционного состава лимфоцитов и концентраций иммуноглобулинов в сыворотке крови не выявлено. Вместе с тем в основной группе через 6 месяцев отмечали тренд к повышению абсолютного числа Т-клеток за счет CD3⁺CD4⁺ субпопуляции, а также концентрации IgA в сыворотке крови. Результаты работы в совокупности с ранее опубликованными данными свидетельствуют о способности Полимурамила ускорять регрессию клинических проявлений и индуцировать стойкую ремиссию хронической пиодермии. При этом дизайн настоящего исследования и сроки взятия биологических образцов для лабораторных исследований не позволили зарегистрировать существенные сдвиги большинства изученных системных иммунологических показателей под влиянием иммуномодулятора, за исключением ранее описанной модуляции уровня про- и противовоспалительных цитокинов.

1. Гончаров А.Г., Фрейндлин И.С., Смирнов В.С., Ботвиньева В.В., Щупленцева В.В., Аринен-ко Р.Ю. Основы клинической иммунологии и методологические подходы к оценке иммунного статуса: Практикум / Под общ. ред. М.Г. Романцева. Калининград: Калининградский университет, 1997. 73 с.

2. Калюжин О.В. Феномен тренированного иммунитета и механизмы действия неспецифических иммуномодуляторов // Российский аллергологический журнал, 2015. № 4. С. 45-51.

3. Караулов А.В., Калюжин О.В. Сфера применения мурамилпептидов в рамках основных подходов к иммунотерапии/иммунопрофилактике инфекционных болезней // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика, 2013. Т. 17, № 5. С. 3-15.

4. Летяева О.И., Зиганшин О.Р., Маркеева Д.А., Блохина Ю.В., Алексеева Н.Ю., Баранова Н.И., Калюжин О.В. Клиническая и цитокин-модулирующая эффективность композиции трех мурамилпепти-дов, содержащих остаток мезо-диаминопимелиновой кислоты, при хронической пиодермии // Русский медицинский журнал, 2018. № 8 (I). C. 9-13.

5. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. Н. Новгород: Нижегородская государственная медицинская академия, 2003. 272 с.

6. Хайдуков С.В., Байдун Л.А., Зурочка А.В., Тотолян А.А. Стандартизованная технология «Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с применением проточных цитофлю-ориметров-анализаторов» (проект) // Медицинская иммунология, 2012. Т. 14, № 3. C. 255-268. doi: 10.15789/1563-0625-2012-3-255-268.

7. Bitschar K., Wolz C., Krismer B. Peschel A., Schittek B. Keratinocytes as sensors and central players in the immune defense against Staphylococcus aureus in the skin. J. Dermatol. Sci., 2017, Vol. 87, no. 3, pp. 215-220.

8. Campbell L., Williams H., Crompton R.A., Cruickhank S.M., Hardman M.J. Nod2 deficiency impairs inflammatory and epithelial aspects of the cutaneous wound-healing response. J. Pathol., 2013, Vol. 229, pp. 121-131.

9. Dagil Y.A., Arbatsky N.P., Pashenkov M.V., Alkhazova B.I., L’vov V.L., Mazurov D.V. The Dual NOD1/ NOD2 Agonism of Muropeptides Containing a Meso-Diaminopimelic Acid Residue. PLoS ONE, 2016, Vol. 11, no. 8, e0160784. doi:10.1371/journal.pone.0160784.

10. Fritz J.H., Girardin S.E., Fitting C., Werts C., Mengin-Lecreulx D., Caroff M., Cavaillon J.M., Philpott D.J., Adib-Conquy M. Synergistic stimulation of human monocytes and dendritic cells by Toll-like receptor 4 and NOD1-and NOD2-activating agonists. Eur. J. Immunol., 2005, Vol. 35, no. 8, pp. 2459-2470.

11. Ekman A.K., Cardell L.O. The expression and function of Nod-like receptors in neutrophils. Immunology, 2010, Vol. 130, no. 1, pp. 55-63.

12. Harder J., Nunez G. Functional expression of the intracellular pattern recognition receptor NOD1 in human keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 2009, Vol. 129, no. 5, pp. 1299-1302.

13. Hertzen E., Johansson L., Wallin R., Schmidt H., Kroll M., Rehn A.P., Kotb M., Morgelin M., Norrby-Teglund A. M1-protein dependent intracellular trafficking promotes persistence and replication of Streptococcus pyogenes in macrophages. J. Innate Immun., 2010, Vol. 2, pp. 534-545.

14. Kobayashi M., Yoshiki R., Sakabe J., Kabashima K., Nakamura M., Tokura Y. Expression of toll-like receptor 2, NOD2 and dectin-1 and stimulatory effects of their ligands and histamine in normal human keratinocytes. Br. J. Dermatol., 2009, Vol. 160, no. 2, pp. 297-304.

15. Masumoto J., Yang K., Varambally S., Hasegawa M., Tomlins S.A., Qiu S., Fujimoto Y., Kawasaki A., Foster S.J., Horie Y., Mak T.W., Nunez G., Chinnaiyan A.M., Fukase K., Inohara N. Nod1 acts as an intracellular receptor to stimulate chemokine production and neutrophil recruitment in vivo. J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, no. 1, pp. 203-213.

16. Mukherjee T., Hovingh E.S., Foerster E.G., Abdel-Nour M., Philpott D.J., Girardin S.E. NOD1 and NOD2 in inflammation, immunity and disease. Arch. Biochem. Biophys., 2019, Vol. 670, pp. 69-81.

17. Nizet V. Bacteria and phagocytes: mortal enemies. J. Innate Immun., 2010, Vol. 2, no. 6, pp. 505-507.

18. Pashenkov M.V., Dagil Y.A., Pinegin B.V. NOD1 and NOD2: Molecular targets in prevention and treatment of infectious diseases. Int. Immunopharmacol., 2018, Vol. 54, pp. 385-400.

19. Roth S.A., Simanski M., Rademacher F., Schrader L., Harder J. The pattern recognition receptor NOD2 mediates Staphylococcus aureus-induced IL-17C expression in keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 2014, Vol. 134, no. 2, pp. 374-380.

20. Smagur J., Guzik K., Magiera L., Bzowska M., Gruca M., Thogersen I.B., Enghild J.J., Potempa J. A new pathway of staphylococcal pathogenesis: Apoptosis-like death induced by staphopain B in human neutrophils and monocytes. J. Innate Immun., 2009, Vol. 1, pp. 98-108.

21. van Avondt K., van Sorge N.M., Meyaard L. Bacterial immune evasion through manipulation of host inhibitory immune signaling. PLoS Pathog., 2015, Vol. 11, no. 3, e1004644. doi: 10.1371/journal.ppat.1004644.