IL-2 как регулятор уровней стресс-гормонов и нейротропного фактора BDNF при экспериментальной черепно-мозговой травме

Экспериментальная  черепно-мозговая  травма   (ЧМТ)  вызывает  устойчивую стрессреакцию и изменяет экспрессию генов  различных цитокинов и нейротрофических факторов. Целью настоящего исследования было  определение изменений уровней гормонов кортикостерона, тестостерона и цитокина BDNF в сыворотке крови, а также  экспрессии гена  BDNF в гипоталамусе, для определения возможности коррекции развивающихся нарушений препаратом rIL-2. Использовали крысиную модель «падающего груза»: груз массой 115 г падал с высоты 80 см при моделировании легкой травмы и с высоты 120 см для нанесения травмы средней тяжести. После ЧМТ (непосредственно или через  72 часа)  крысам ежедневно вводили рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (Ронколейкин) в дозе 30 мкг/кг, на курс  3 инъекции. Контрольным животным (также с ЧМТ) по той же схеме  вводили 0,15  М  NaCl. Определение концентрации кортикостерона, тестостерона и BDNF в крови проводили с помощью ELISA.  Экспрессия гена  BDNF в гипоталамусе определялась методом ПЦР-РВ. Эксперименты показали связь  концентраций гормонов со  степенью тяжести ЧМТ. При ЧМТ легкой степени пик  кортикостерона в крови отмечали через  2 часа  после  травмы, а при  ЧМТ средней тяжести пик  концентрации кортикостерона был  меньшим и отсроченным (через  24 часа). Концентрации кортикостерона и тестостерона реципрокно изменялись в обеих  группах  травмированных животных. При  введении rIL-2 в обоих режимах отмечалось существенное повышение уровней  кортикостерона и тестостерона. На  7 сутки  после  ЧМТ уровень BDNF в сыворотке крови достоверно снижался, но после  введения rIL-2 в обоих  режимах уровень BDNF повышался, при  этом изменения были  более  выражены при  введении rIL-2 сразу  после  ЧМТ. Интересно, что экспрессия гена  BDNF в гипоталамусе на 7 сутки  после  ЧМТ повышалась только в случае  введения rIL-2 через 72 часа после  ЧМТ. Установленные в работе положительные ассоциации уровней BDNF и глюкокортикоидных гормонов при ЧМТ легкой степени, а также  возможности координации этих параметров при  введении rIL-2 при  экспериментальной ЧМТ средней степени тяжести, позволяют предположить,  что благоприятные эффекты rIL-2 на восстановительные процессы в ЦНС при ЧМТ частично опосредованы взаимным модулирующим воздействием BDNF и глюкокортикоидных гормонов.

1. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов // Успехи физиологических наук, 2005. Т. 36, № 1. С. 54-67.

2. Белошицкий В.В. Современные принципы моделирования черепно-мозговой травмы в эксперименте // Український нейрохірургічний журнал, 2008. № 4. С. 9-15.

3. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.И. Дегидроэпиандростерон и функции мозга // Вестник РАМН, 2006. № 6. С. 45-50.

4. Кубасов Р.В. Гормональные изменения в ответ на экстремальные факторы внешней среды // Вестник РАМН, 2014. № 9-10. С. 102-110.

5. Острова И.В., Аврущенко М.Ш. Экспрессия мозгового нейротрофического фактора (BDNF) повышает устойчивость нейронов к гибели в постреанимационном периоде // Общая реаниматология, 2015. Т. 11, № 3. С. 45-53.

6. Рыбакина Е.Г., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Дмитриенко Е.В. Клеточно-молекулярные механизмы изменения защитных функций организма при черепно-мозговой травме и попытка лечения // Медицинский академический журнал, 2014. Т. 14, № 4. С. 55-62.

7. Серебряная Н.Б., Липатова Л.В., Сивакова Н.А., Василенко А.В. Рекомбинантный интерлейкин IL-2 человека как агент антиэпилептической терапии // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8, № 3. С. 723-726.

8. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты и нейровоспаление. Часть 1: Тромбоциты как регуляторы нейровоспаления и нейрорепарации // Цитокины и воспаление, 2017. Т. 16, № 4. С. 5-12.

9. Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Филатенкова Т.А., Серебряная Н.Б. Коррекция нарушений нейроиммунных взаимодействий при экспериментальной черепно-мозговой травме препаратом рекомбинантного IL-2 // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 2. С. 171-178. doi: 10.15789/1563-0625-2018-2-171-178.

10. Abbas A.K., Trotta E., Simeonov D., Marson A., Bluestone J.A. Revisiting IL-2: Biology and therapeutic prospects. Sci. Immunol., 2018; Vol. 3, Iss. 25, pii: eaat1482. doi: 10.1126/sciimmunol.aat1482.

11. Alexander N., Osinsky R., Schmitz A., Mueller E., Kuepper Y., Hennig J. The BDNF Val66Met polymorphism affects HPA-axis reactivity to acute stress. Psychoneuroendocrinology, 2010, Vol. 35, Iss. 6, pp. 949-953.

12. Chacón-Fernández P., Säuberli K., Colzani M., Moreau T., Ghevaert C., Barde Y.-A. Brain-derived neurotrophic factor in megakaryocytes. J. Biol. Chem., 2016, Vol. 291, no. 19, pp. 9872-9881.

13. de Assis G.G., Gasanov E.V. BDNF and Cortisol integrative system – plasticity vs. degeneration: implications of the Val66Met polymorphism. Front. Neuroendocrinol., 2019, 55, 100784. doi: 10.1016/j.yfrne.2019.100784.

14. Failla M.D., Conley Y.P., Wagner A.K. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in traumatic brain injuryrelated mortality: interrelationships between genetics and acute systemic and central nervous system BDNF profiles. Neurorehabil. Neural. Repair, 2016, Vol. 30, no. 1, pp. 83-93.

15. Gray M., Bingham B., Viau V. A comparison of two repeated restraint stress paradigms оn hypothalamicpituitary-adrenal axis habituation, gonadal status and central neuropeptide expression in adult male rats. J. Neuroendocrinol., 2010, Vol. 22, Iss. 2, pp. 92-101.

16. Hermandez-Ontiveros D.G., Tajiri N., Acosta S., Giunta B., Tan J., Borlongan C.V. Microglia activation as a biomarker for traumatic brain injury. Front. Neurol., 2013, Vol. 4, no. 30, pp. 1-9.

17. Himmerich H., Fischer J., Bauer K., Kirkby K.C., Sack U., Krügel U. Stress-induced cytokine changes in rats. Eur. Cytokine Netw., 2013, Vol. 24, no. 2, pp. 97-103.

18. Kalish H., Phillips T.M. Analysis of neurotrophins in human serum by immunoaffinity capillary electrophoresis (ICE) following traumatic head injury. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 2010, Vol. 878, Iss. 2, pp. 194-200.

19. Kamamure E., Numakawa T., Adachi N., Kunugi H. Clucocorticoid suppresses BDNFstimulated MAPK/ ERK pathway via inhibiting interaction of Shp2 with TrκB. FEBS Letters, 2011, Vol. 585, Iss. 20, pp. 3224-3228.

20. Liesz A., Suri-Payer E., Veltkamp C., Doerr H., Sommer C., Rivest S. Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke. Nat. Med., 2009, Vol. 15, pp. 192-199.

21. Loane D.J., Byrnes K.R. Role of microglia in neurotrauma. Neurotherapeutics, 2010, Vol. 7, no. 4, pp. 366-377.

22. Morganti-Kossmann M.C., Yan E., Bye N. Animal models of traumatic brain injury: is there an optimal model to reproduce human brain injury in the laboratory? Injury, 2010, Vol. 41, Suppl. 1, pp. S10-S13.

23. Munoz M.J., Kumar R.G., Oh B.M., Conley Y.P., Wang Z., Failla M.D., Wagner A.K. Сerebrospinal fluid cortisol mediates brain-derived neurotrophic factor relationships to mortality after severe TBI: a prospective cohort study. Front. Mol. Neurosci., 2017, Vol. 10, 44. doi: 10.3389/fnmol.2017.00044.

24. Numakawa T. Possible protective action of neurotrophic factors and natural compaunds against common neurodegenerative diseases. Neural Regen. Res., 2014, Vol. 9, Iss. 16, pp. 1506-1508.

25. Pearson-Murphy B.E. Glucocorticoids, Overview. Encyclopedia of Stress (Second Edition). Ed. Fink G., Academic Press, 2007, pp. 198-210.

26. Pillai A. Decreased BDNF Levels in CSF of drug-naive first-episode psychotic subjects: correlation with plasma BDNF and psychopathology. Int. J. Neuropsychopharmacol., 2010, Vol. 13, Iss. 4, pp. 535-539.

27. Rothman S.M., Mattson M.P. Activity dependent stress-responsive BDNF signaling and the quest for optimal brain health and resilience throughout the lifespan. Neuroscience, 2013, Vol. 239, no. 3, pp. 228-240.

28. Saleem Basha N., Kewani Ghirmay, Melles Kahase. In silico comparison of interleukin-2 of Homo sapiens with different species. Pharma Focus: The journal of Eritrean Pharmaceutical Association (ERIPA), 2011, Vol. 14, no. 10, pp. 32-37.

29. Schober M.E., Block B., Requena D.F., Hale M.A., Lane R.H. Developmental traumatic brain injury decreased brain derived neurotrophic factor expression late after injury. Metab. Brain Dis., 2012, Vol. 27, no. 2, pp. 167-173.

30. Simon D., Nascimento R.I., Filho E.M., Bencke J., Regner A. Plasma brain-derived neurotrophic factor levels after severe traumatic brain injury. Brain Inj., 2016, Vol. 30, Iss. 1, pp. 23-28.

31. Tahvildari M., Dana R. Low-dose IL-2 therapy in transplantation, autoimmunity, and inflammatory diseases. J. Immunol., 2019, Vol. 203, Iss. 11, pp. 2749-2755.

32. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol. Rev., 1999, Vol. 79, no. 1, pp. 1-71.