Субпопуляционный состав регуляторных Т-клеток периферической крови у ВИЧ-инфицированных пациентов с дискордантным ответом на антиретровирусную терапию

Дискордантный ответ на антиретровирусную терапию у ВИЧ-инфицированных пациентов характеризуется неэффективным восстановлением численности CD4⁺Т-лимфоцитов. Роль регуляторных Т-клеток в развитии дискордантного ответа на лечение остается малопонятной как из-за отсутствия специфических и надежных маркеров регуляторных Т-клеток, так и из-за неоднородности их популяции. В настоящей работе нами были обследованы ВИЧ-инфицированные пациенты с подавленной на фоне антиретровирусной терапии репликацией вируса (уровень ВИЧ менее 50 копий в мл крови), ответивших (n = 22) и не ответивших (n = 19) приростом численности CD4+Т-лимфоцитов на фоне более чем двухлетнего приема вирусологически эффективной терапии. Контрольную группу обследованных составили неинфицированные добровольцы (n = 23). Субпопуляционный состав CD4⁺ Т-лимфоцитов и регуляторных Т-клеток был исследован методом многоцветной проточной цитометрии. Было установлено, что у инфицированных ВИЧ больных с неэффективным восстановлением иммунитета на фоне проводимого лечения по сравнению с ВИЧ-позитивными субъектами, дающими стандартный ответ на антиретровирусную терапию, абсолютное число CD4⁺Т-лимфоцитов, так же как и входящих в их состав регуляторных Т-клеток, было снижено во всех субпопуляциях различной степени зрелости: наивных клетках, лимфоцитах центральной памяти, клетках эффекторной памяти и терминально дифференцированных эффекторах. Это отличало их от пациентов, дающих эффективный ответ на лечение, у которых дефицит регуляторных Т-лимфоцитов был выявлен только среди наивных клеток и клеток центральной памяти. Важно отметить, что у зараженных ВИЧ больных с дискордантным ответом на терапию процентное содержание регуляторных Т-клеток эффекторной памяти — лимфоцитов, обладающих наибольшей супрессорной активностью — было существенно повышено по сравнению с таковым в остальных субпопуляциях CD4⁺Т-лимфоцитов. По-видимому, несмотря на дефицит регуляторных Т-лимфоцитов, размер пула этих клеток у больных с дискордантным ответом на лечение является достаточным для контроля над активацией CD4⁺Т-лимфоцитов. В то же время численности регуляторных Т-клеток может не хватать для подавления избыточной активации иммунокомпетентных клеток, не относящихся к популяции CD4⁺Т-лимфоцитов. Этим можно частично объяснить повышенный уровень иммунной активации у больных с дискордантным ответом на терапию по сравнению с таковым у лиц, стандартно отвечающих на лечение.

1. Angin M., Kwon D. S., Streeck H., Wen F., King M., Rezai A., Law K., Hongo T.C., Pyo A., Piechocka-Trocha A., Toth I., Pereyra F., Ghebremichael M., Rodig S.J., Milner D.A. Jr., Richter J.M., Altfeld M., Kaufmann D.E., Walker B.D., Addo M.M. Preserved function of regulatory T cells in chronic HIV-1 infection despite decreased numbers in blood and tissue. J. Infect. Dis., 2012, Vol. 205, no. 10, pp. 1495-1500.

2. Appay V, Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: causes and consequences. J. Pathol., 2008, Vol. 214, no. 2, pp. 231-241.

3. Autran B., Carcelaint G., Li T.S., Gorochov G., Blanc C., Renaud M., Durali M., Mathez D., Calvez V, Leibowitch J., Katlama C., Debre P Restoration of the immune system with anti-retroviral therapy. Immunol. Lett., 1999, Vol. 66, no. 1-3, pp. 207-211.

4. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Human regulatory T cells and their role in autoimmune disease. Immunol. Rev., 2006, Vol. 212, pp. 203-216.

5. Bi X., Suzuki Y., Gatanaga H., Oka S. High frequency and proliferation of CD4+ FOXP3+ Treg in HIV-1-infected patients with low CD4 counts. Eur. J. Immunol., 2009, Vol. 39, no. 1, pp. 301-309.

6. Brenchley J.M., Price D.A., Douek D.C. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? Nat. Immunol., 2006, Vol. 7, no. 3, pp. 235-239.

7. Chevalier M.F., Weiss L. The split personality of regulatory T cells in HIV infection. Blood, 2013, Vol. 121, no. 1, pp. 29-37.

8. Eggena M.P., Barugahare B., Jones N., Okello M., Mutalya S., Kityo C., Mugyenyi P., Cao H. Depletion of regulatory T cells in HIV infection is associated with immune activation. J. Immunol., 2005, Vol. 174, no. 7, pp. 4407-4414.

9. Fritzsching B., Oberle N., Eberhardt N., Quick S., Haas J., Wildemann B., Krammer P.H., Suri-Payer E. Cutting edge: in contrast to effector T cells, CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells are highly susceptible to CD95 ligand- but not to TCR-mediated cell death. J. Immunol., 2005, Vol. 175, no. 1, pp. 32-36.

10. Gaardbo J.C., Hartling H.J., Gerstoft J., Nielsen S.D. Incomplete immune recovery in HIV infection: mechanisms, relevance for clinical care, and possible solutions. Clin. Dev. Immunol., 2012, Vol. 2012, 670957. doi: 10.1155/2012/670957.

11. Grossman Z., Meier-Schellersheim M., Paul W.E., Picker L.J. Pathogenesis of HIV infection: what the virus spares is as important as what it destroys. Nat. Med., 2006, Vol. 12, no. 3, pp. 289-295.

12. Horta A., Nobrega C., Amorim-Machado P., Coutinho-Teixeira V, Barreira-Silva P., Boavida S., Costa P., Sarmento-Castro R., Castro A.G., Correia-Neves M. Poor immune reconstitution in HIV-infected patients associates with high percentage of regulatory CD4+ T cells. PLoS ONE, 2013, Vol. 8, no. 2, e57336. doi: 10.1371/journal.pone.0057336.

13. Jiao Y., Fu J., Xing S., Fu B., Zhang Z., Shi M., Wang X., Zhang J., Jin L., Kang F., Wu H., Wang F.S. The decrease of regulatory T cells correlates with excessive activation and apoptosis of CD8+ T cells in HIV-1-infected typical progressors, but not in long-term non-progressors. Immunology, 2009, Vol. 128, no. 1 Suppl., pp. e366-e375.

14. Lederman M.M., Calabrese L., Funderburg N.T., Clagett B., Medvik K., Bonilla H., Gripshover B., Salata R.A., Taege A., Lisgaris M., McComsey G.A., Kirchner E., Baum J., Shive C., Asaad R., Kalayjian R.C., Sieg S.F., Rodriguez B. Immunologic failure despite suppressive antiretroviral therapy is related to activation and turnover of memory CD4 cells. J. Infect. Dis., 2011, Vol. 204, no. 8, pp. 1217-1226.

15. Lim A., Tan D., Price P., Kamarulzaman A., Tan H.Y., James I., French M.A. Proportions of circulating T cells with a regulatory cell phenotype increase with HIV-associated immune activation and remain high on antiretroviral therapy. AIDS, 2007, Vol. 21, no. 12, pp. 1525-1534.

16. Liston A., Gray D.H. Homeostatic control of regulatory T cell diversity. Nat. Rev. Immunol., 2014, Vol. 14, no. 3, pp. 154-165.

17. Massanella M., Negredo E., Clotet B., Blanco J. Immunodiscordant responses to HAART - mechanisms and consequences. Expert Rev. Clin. Immunol., 2013, Vol. 9, no. 11, pp. 1135-1149.

18. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A., Shima T., Wing K., Niwa A., Parizot C., Taflin C., Heike T., Valeyre D., Mathian A., Nakahata T., Yamaguchi T., Nomura T.., Ono M., Amoura Z., Gorochov G., Sakaguchi S. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity, 2009, Vol. 30, no. 6, pp. 899-911.

19. Moreno-Fernandez M.E., Zapata W., Blackard J.T., Franchini G., Chougnet C.A. Human regulatory T cells are targets for human immunodeficiency virus (HIV) infection, and their susceptibility differs depending on the HIV type 1 strain. J. Virol., 2009, Vol. 83, no. 24, pp. 12925-12933.

20. Piconi S., Trabattoni D., Gori A., Parisotto S., Magni C., Meraviglia P., Bandera A., Capetti A., Rizzardini G., Clerici M. Immune activation, apoptosis, and Treg activity are associated with persistently reduced CD4+ T-cell counts during antiretroviral therapy. AIDS, 2010, Vol. 24, no. 13, pp. 1991-2000.

21. Plitas G., Rudensky A.Y. Regulatory T cells: differentiation and function. Cancer Immunol. Res., 2016, Vol. 4, no. 9, pp. 721-725.

22. Rosenblum M.D., Way S.S., Abbas A.K. Regulatory T cell memory. Nat. Rev. Immunol., 2016, Vol. 16, no. 2, pp. 90-101.

23. Rueda C.M., Jackson C.M., Chougnet C.A. Regulatory T-cell-mediated suppression of conventional T-cells and dendritic cells by different cAMP intracellular pathways. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 216. doi: 10.3389/ fimmu.2016.00216.

24. Saison J., Ferry T., Demaret J., Maucort Boulch D., Venet F., Perpoint T., Ader F., Icard V, Chidiac C., Monneret G., Lyon H.I.V. Cohort Study Association between discordant immunological response to highly active anti-retroviral therapy, regulatory T cell percentage, immune cell activation and very low-level viraemia in HIV-infected patients. Clin. Exp. Immunol., 2014, Vol. 176, no. 3, pp. 401-409.

25. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 7, pp. 490-500.

26. Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell, 2008, Vol. 133, no. 5, pp. 775-787.

27. Stiksrud B., Aass H.C.D., Lorvik K.B., Ueland T., Troseid M., Dyrhol-Riise A.M. Activated dendritic cells and monocytes in HIV immunological nonresponders: HIV-induced interferon-inducible protein-10 correlates with low future CD4+ recovery. AIDS, 2019, Vol. 33, no. 7, pp. 1117-1129.

28. Weiss L., Piketty C., Assoumou L., Didier C., Caccavelli L., Donkova-Petrini V., Levy Y., Girard P.M., Burgard M., Viard J.P., Rouzioux C., Costagliola D.; ANRS 116 SALTO study group. Relationship between regulatory

29. T cells and immune activation in human immunodeficiency virus-infected patients interrupting antiretroviral therapy. PLoS ONE, 2010, Vol. 5, no. 7, e11659. 10.1371/journal.pone.0011659.

30. Yadav M., Stephan S., Bluestone J.A. Peripherally induced tregs - role in immune homeostasis and autoimmunity. Front. Immunol., 2013, Vol. 4, 232. doi: 10.3389/fimmu.2013.00232.

31. Yamaguchi T., Wing J.B., Sakaguchi S. Two modes of immune suppression by Foxp3(+) regulatory T cells under inflammatory or non-inflammatory conditions. Semin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 6, pp. 424-430.