Тромбоциты не только являются важнейшими участниками процессов тромбообразования и свертывания крови, но и обладают иммунорегуляторными свойствами, представляя собой связующее звено между системой гемостаза и иммунной системой. Морфофункциональные характеристики тромбоцитов обеспечивают постоянное мониторирование состояния кровеносной системы, выявление угроз различного характера, формирование ответа и вовлечение в него в том числе иммунокомпетентных клеток. Дистантные межклеточные взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами осуществляются посредством иммунорегуляторных молекул, которые наряду с факторами коагуляции и тромбообразования выделяются в результате активации и дегрануляции тромбоцитов. Продуцируемые активированными тромбоцитами хемокины, цитокины, ростовые факторы, некоторые из которых синтезируются de novo, оказывают модулирующее действие на функции клеток врожденного и адаптивного звена иммунной системы. Активированные тромбоциты вступают в непосредственный контакт с иммунокомпетентными клетками, в результате чего формируются гетеротипические агрегаты – тромбоцитарно-лейкоцитарные комплексы, – которые наряду с форменными элементами крови циркулируют в кровеносной системе. Образование и стабилизация агрегатов осуществляются за счет взаимодействия различных молекул, экспрессируемых на поверхности тромбоцитов и лейкоцитов, главную роль среди которых играет пара P-селектин (CD62P) – PSGL-1 (CD162). Наиболее многочисленными являются комплексы тромбоцитов с моноцитами и нейтрофилами, при этом тромбоцитарно-моноцитарные комплексы отличаются наибольшей стабильностью. Микровезикулы тромбоцитарного происхождения также вступают во взаимодействие с лейкоцитами с образованием гетеротипических агрегатов и предположительно оказывают модулирующее воздействие на функции иммунных клеток посредством переноса некодирующих молекул РНК. Формирование тромбоцитарно-лейкоцитарных комплексов приводит к взаимной активации тромбоцитов и лейкоцитов. Под действием тромбоцитов и тромбоцитарных микровезикул в моноцитах и нейтрофилах происходит усиление секреции цитокинов и реактивных форм кислорода, фагоцитарной активности, индуцируется образование нейтрофильной внеклеточной ловушки и прокоагулянтный фенотип моноцитов. Тромбоциты оказывают регуляторное влияние на дифференцировку моноцитов, усиливают адгезию и трансмиграцию лимфоцитов и NK-клеток. В очагах воспаления тромбоциты способствуют экстравазации и инфильтрации лейкоцитов в поврежденные участки тканей. Нарушения во взаимодействии тромбоцитов с клетками эндотелия сосудов и клетками иммунной системы могут лежать в основе различных патологических состояний. Повышенный уровень циркулирующих тромбоцитарно-лейкоцитарных комплексов наблюдается при многих патологических состояниях, в числе которых сердечно-сосудистые и респираторно-легочные заболевания, заболевания почек, заболевания печени, сахарный диабет, репродуктивные патологии, бактериальные и вирусные инфекции. Изучение тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий необходимо для уточнения патогенеза и выработки новых терапевтических подходов к лечению этих заболеваний.

Рак печени занимает пятое место в мире среди всех видов рака и третье место среди смертей, связанных с раковыми заболеваниями. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является первичной, не включающей метастазы в печень из других участков и самой распространенной формой рака печени и одной из ведущей причиной смерти от рака во всем мире. ГЦК включает генетически и морфологически гетерогенную группу злокачественных опухолей. ГЦК характеризуется гендерной предрасположенностью: она встречается у мужчин в 1,5 чаще, чем у женщин. Вирусные инфекции, такие как гепатит В и С, являются основными факторами риска развития ГЦК, но также в развитых странах неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), связанный с метаболическим синдромом и сахарным диабетом второго типа, становится все более часто встречаемым фактором риска развития заболевания. Механизмы, лежащие в основе развития ГЦК, основываются на генетических изменениях опухолевых клеток и их микроокружения. В последнее время роль изменений в микроокружении опухоли привлекает большее внимание и становится ключевой характеристикой в патогенезе ГЦК на всех стадиях злокачественного процесса. Гепатоциты имеют тесную связь с иммунными клетками, так как в печени помимо гепатоцитов присутствуют клетки Купфера, клетки миелоидного ряда (дендритные клетки, моноциты и нейтрофилы) и другие типы клеток (Т- и В-лимфоциты, NK и NKT и т. д.). Выделяемые различными иммунными клетками печени цитокины оказывают влияние на процессы в печени, такие как развитие воспаления и рака. Хроническое воспаление возникает в результате постоянных стимулов или недостатков в механизмах разрешения воспаления. Его ключевые особенности включают инфильтрацию иммунных клеток, наличие медиаторов воспаления и дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, приводящих к возникновению агрессивного ангиогенеза и ремоделирования тканей, что в свою очередь приводит к озлокачествлению процесса. На данный момент существуют несколько подходов в лечении ГЦК в зависимости от стадии заболевания. Иммунотерапия и ее комбинации показали положительную динамику, и дальнейшие исследования в этой области помогут в борьбе на терминальных стадиях ГЦК. Разнообразные цитокины и их функции в развитии ГЦК являются предметом настоящего обзора.

На сегодняшний день нет единого мнения, объясняющего взаимосвязь разнящихся концентраций IFNγ и тяжести течения инфекции вызванной SARS-CoV-2 у отдельных групп пациентов. Целью данной статьи является изучение и анализ исследований и публикаций, в совокупности формирующих потенциально объективный взгляд на роль IFNγ в патогенезе COVID-19.

В данной статье освещены актуальные данные об иммунологической роли IFNγ. Охарактеризована способность IFNγ оказывать влияние на дифференцировку наивных Т-хелперов выступая в роли поляризующего фактора, активировать главный комплекс гистосовместимости I и II класса за счет увеличения экспрессии субъединицы молекул MHC I/II, ингибировать репликацию вирусных частиц путем инициации экспрессии интерферон-стимулируемых генов с последующим синтезом белков, обладающих противовирусной активностью, а также активировать продукцию цитокинов Т-клетками, усиливая цитотоксическую активность Т-киллеров. IFNγ оказывает иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие через гены STAT1, SOCS1, PIAS, регулируя активацию JAK-STAT сигнального пути. Проанализирован ряд исследований, в которых рассмотрен паттерн изменения концентрации IFNγ в сыворотке при SARS-CoV-2 и других вирусных инфекциях. Выполнен системный анализ результатов исследований, в которых была установлена закономерность между высокими концентрациями IFNγ и тяжелым течением COVID-19. Выявленные статистически достоверные высокие уровни IFNγ у пациентов с COVID-19 в ряде исследований чаще ассоциированы с неблагоприятным исходом заболевания. Приведены данные исследований в которых установлено, что значение медианы концентрации IFNγ у тяжелых пациентов с COVID-19 значительно выше по сравнению с результатами, полученными у пациентов средней тяжести, и возрастает по мере увеличения вирусной нагрузки в носоглотке и ухудшения состояния пациента.

Опираясь на данные о снижении концентрации IFNγ у выздоравливающих пациентов с COVID-19, рассмотрен механизм антагонизма IFNγ и IL-4, в котором снижающиеся сывороточные концентрации IFNγ и возрастающий уровень IL-4 могут являться косвенным критерием становления нормального адаптивного иммунного ответа с последующей выработкой антител к SARS-CoV-2 и постепенной элиминации вируса из организма. Приведены данные исследований в ходе которых обнаружено, что наличие у пациентов паразитарных инфекций вызванных Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Blastocystis hominis, Giardia duodenalis, Entamoeba histolytica и стойкий повышенный уровень IFNγ снижает риск тяжелого течения COVID-19.

В обзоре представлены молекулярные и клеточные механизмы взаимодействия клеток иммунной системы и кости, объединенные понятием «остеоиммунология», при физиологических условиях и некоторых патологических состояниях. Дана краткая характеристика основных клеток костной ткани (остеобласты, остеокласты, остеоциты), макрофаги костного мозга, остеомаки, описано их влияние на иммунокомпетентные клетки при моделировании и ремоделировании кости. Представлены данные о молекулярных механизмах регуляции клетками кости содержания и активности стволовых кроветворных клеток, Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, формировании «эндостальной ниши». Описано ключевое звено гомеостаза костной ткани – лиганд-рецепторная система RANK/ RANKL/OPG, непосредственно регулирующее дифференцировку остеокластов и разрушение кости, представлены данные об участии этой системы в созревании и активности различных субпопуляций Т-лимфоцитов и В-клеток. Представлены данные о многостороннем влиянии Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, дендритных клеток, различных субпопуляции макрофагов, Treg, NK-клеток, нейтрофилов на дифференцировку и функциональную активность остеобластов и остеокластов, способствующему накоплению и поддержанию костной массы. Охарактеризованы механизмы этого влияния, связанные с контактным взаимодействием и/или с помощью продукции различных медиаторов, многообразных внутриклеточных сигнальных молекул. Подробно описаны взаимодействие клеток костной ткани и клеток иммунной системы, молекулярные механизмы этого взаимодействия при воспалении. Приводится краткая характеристика некоторых заболеваний, при которых сочетанные нарушения функции клеток иммунной системы и клеток кости играют решающую роль в развитии болезни (переломы кости, ревматоидный артрит и пародонтоз, постменопаузальный остеопороз, множественная миелома). Показано, что у больных РА и пародонтозом деструктивное воспаление кости, которое завершается потерей массы кости, характеризуется сходными патофизиологическими механизмами с участием иммунокомпетентных клеток и клеток костной ткани. Считается, что для этих заболеваний необходимы новые стратегии лечения, направленные не только на ингибирование провоспалительных цитокинов, но и процессы повышенной резорбции костей. Описано участие активированных Т-клеток, их цитокинов в патогенезе постменопаузального остеопороза, что позволило предложить в 2018 году термин «иммунопороз». Дана характеристика взаимодействия опухолевых клеток больных миеломой с клетками микроокружения костного мозга, которое осуществляется в результате контактного взаимодействия или действия растворимых факторов с остеокластами, стромальными клетками и остеобластами. В результате этих взаимодействий происходит развитие остеолиза, потеря костной массы, расширение и прогрессирование миеломы. Заключается, что тесное взаимодействие клеток иммунной системы и костной ткани представляет собой неразрывное целое и это определяет перспективу выявления новых терапевтических мишеней в лечении костных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Колониестимулирующие факторы, GM-CSF и M-CSF, вызывают различные фенотипические изменения в популяциях линии макрофагов, способствуя дифференцировке клеток в М1- и М2-подобные макрофаги соответственно. Про- и противовоспалительные свойства макрофагов, генерируемых под влиянием данных колониестимулирующих факторов, хорошо описаны в литературе, однако вклад дифференцировочных и поляризующих сигналов в фибромодулирующую активность макрофагов остается неизученным. Для выяснения различий в регуляторных механизмах, контролирующих фиброгенез, которые присущи различно активированным макрофагам, нами было проведено исследование влияния кондиционных сред макрофагов на пролиферацию и дифференцировку фибробластов дермы. В работе были исследованы макрофаги человека, генерированные из моноцитов периферической крови, которые дифференцировали M-CSF или GM-CSF и далее поляризовали в М1-направлении липополисахаридом и в М2-направлении IL-4 или дексаметазоном. Пролиферативный ответ фибробластов определяли радиометрически по включению [3H]-тимидина. Дифференцировку в миофибробласты определяли по экспрессии специфического маркера α-гладкомышечного актина (α-SMA) с помощью проточной цитометрии. Уровень продукции TGF-β1 макрофагами оценивали с помощью соответствующего ELISA kit. Полученные результаты свидетельствуют о том, что макрофаги, дифференцированные под влиянием «гомеостатического» M-CSF, характеризуются умеренным стимулирующим влиянием на пролиферацию фибробластов, причем эффекты М2 (IL-4) и М2 (Dex) макрофагов превышают эффекты М1 (LPS), при этом не различаются значимо между собой. M-CSF-индуцированные М1 (LPS) и М2 (IL-4) макрофаги, но не М2 (Dex), также усиливают дифференцировку фибробластов, демонстрируя схожий уровень стимуляции. В отличие от M-CSF, макрофаги, индуцированные «провоспалительным» GM-CSF, оказывают выраженный стимулирующий эффект на пролиферацию фибробластов, причем эффекты М2-макрофагов превышают таковые М1-клеток и наиболее ярко выражены у М2 (Dex). В то же время способность усиливать дифференцировку фибробластов проявляют только GM-CSF-индуцированные макрофаги с М2 (IL-4) фенотипом. Поляризованные дексаметазоном макрофаги – вне зависимости от используемого CSF (M-CSF или GM-CSF) – не влияют значимо на дифференцировку фибробластов. Содержание TGF-β1 в супернатантах различно активированных макрофагов не коррелирует с уровнем стимулирующего влияния кондиционных сред макрофагов на дифференцировку фибробластов. В целом, полученные данные свидетельствуют о вовлечении дифференцировочных и поляризующих сигналов в модуляцию про- и антифиброгенных свойств макрофагов.

Внебольничная пневмония относятся к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. Заболеваемость внебольничной пневмонией среди детского населения значительно снизилась во всем мире, главным образом, из-за все более широкого использования эффективных средств профилактики. Тем не менее внебольничная пневмония остается распространенной причиной детской заболеваемости и смертности. Пневмония может развиться в любом возрасте, но чаще всего она возникает у детей раннего возраста, у которых чаще встречается и более тяжелое течение пневмонии. Ранняя диагностика и прогноз тяжести заболевания у детей являются актуальной проблемой на современном этапе. Было обнаружено, что в большинстве случаев комбинация традиционных биомаркеров, включая количество лейкоцитов, прокальцитонин, СРБ недостаточно эффективны в диагностике внебольничной пневмонии у детей. Актуальным является поиск новых маркеров, позволяющих в дополнение к клинической оценке существенно улучшить диагностику и ведение внебольничной пневмонии у детей и уменьшить неблагоприятные исходы, связанные с этим заболеванием. Такими маркерами могут стать цитокины, которые являются активными участниками патогенеза при внебольничной пневмонии. Целью данного исследования стало определение уровеня ряда цитокинов в сыворотке крови у детей с ВП и оценка изменения цитокинового профиля в зависимости от влияния факторов: возраст пациента и тяжесть заболевания. В исследовании были включены 117 детей в возрасте от 1 года до 18 лет с верифицированным диагнозом внебольничной пневмонии, подтвержденной рентгенологически. Группа сравнения сформирована из 28 здоровых детей, не имеющих на момент обследования внебольничной пневмонии, а также других признаков острой респираторной вирусной инфекции и не состоящих на диспансерном наблюдении по поводу какой-либо хронической патологии. Были определены уровни следующих цитокинов в сыворотке крови: IL-1β, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα, IFNλ2 (IL-28A), IFNλ3 (IL-28B), IL-8, MCP-1, IL-17AF, GM-CSF с помощью тест-систем, основанных на «сэндвич»-методе твердофазного ИФА с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента. В результате проведенного исследования было установлено, что содержание IL-6, IL-17AF, IL-1β, IFNγ, MCP-1, IFNλ2 (IL-28A), IFNλ3 (IL-28B), GM-CSF было значительно выше в группе детей с тяжелой внебольничной пневмонией. Уровень таких цитокинов, как IL-6, IFNλ2 (IL-28A), IFNλ3 (IL-28B), GM-CSF изменялся в зависимости от возраста пациентов, что может отражать степень активации иммунной системы у детей в различные возрастные периоды.

Т-лимфоциты 2-го типа иммунного ответа осуществляют защиту от гельминтов и токсинов, а также способствуют развитию аллергического воспаления. Один из наиболее специфичных поверхностных маркеров Т-клеток 2 – молекула CRTH2 (CD294), являющаяся активирующим рецептором для простагландина D2. Популяция CD3+ CD294 + незначительна в периферической крови здоровых лиц, повышение встречается у пациентов с аллергическими заболеваниями и аутоиммунным характером реагирования. Целью исследования стало изучить количественные и функциональные особенности лимфоцитов 2-го типа иммунного ответа CD3⁺CD294⁺ у пациентов с риноконъюнктивальными симптомами (n = 248) и лекарственной гиперчувствительностью (n = 184). У 68 пациентов с повышенным и крайне высоким количеством CD3⁺CD294⁺ клеток охарактеризован подробный фенотип этой популяции методом проточной цитометрии и исследована функциональная активность изучаемой популяции клеток в отношении продукции интерлейкина-4 и интерферона γ с помощью иммуноферментного анализа. Группу сравнения составили 34 волонтера. Относительное количество CD3⁺CD294⁺ клеток было значимо выше в группе пациентов с лекарственной гиперчувствительностью – 1,6% и риноконъюнктивальными симптомами – 1,2% по отношению к группе сравнения – 1,0%. Повышенное (1,63,6%) и крайне высокое (>3,6%) количество CD3⁺CD294⁺ клеток достоверно чаще выявляли у пациентов с лекарственной гиперчувствительностью. В обеих группах повышение количества CD3⁺CD294⁺ клеток наблюдалось при выраженном повреждении кожного покрова. Определен фенотип популяции Т-лимфоцитов 2-го типа CD45RA-CD3⁺CD294⁺CD2⁺CD5⁺CD7⁺CD27⁺CD28⁺CD57^-CCR7^-, который соответствует Т-лимфоцитам эффекторной памяти. При умеренно повышенном относительном количестве этой популяции Т-лимфоциты 2-го типа иммунного ответа были представлены, как правило, Т-хелперами 2. Выраженное увеличение популяции наблюдалось за счет Т-цитотоксических лимфоцитов 2. Независимо от преобладания хелперной или цитотоксической популяции 2-го типа иммунного ответа у пациентов выявлено увеличение спонтанной продукции интерлейкина-4 при нормальном уровне интерферона γ. Повышение в периферической крови Т-лимфоцитов 2-го типа с экспрессией CD294 способствует развитию, поддержанию и обострению аллергического воспаления при участии IgE-зависимых и IgE-независимых механизмов. Популяцию CD3⁺CD294⁺ клеток следует определять в качестве дополнительного параметра при оценке наличия сенсибилизации в тесте активации базофилов у пациентов с реакциями гиперчувствительности. Использование этого лабораторного биомаркера для оценки доминирующего типа иммунного воспаления позволит персонифицировать терапию обследованных пациентов. Выявление выраженных отклонений показателей от средних значений популяции будет влиять на тактику ведения пациента.

Локальный аллергический ринит – новый эндотип аллергического ринита, который был идентифицирован исследователями испанской аллергологической школы, в настоящее время оказался в поле интереса аллергологов на международном уровне. Особенностью локального аллергического ринита, который хотя и соответствует по клинической симптоматике классическому, но отличается отсутствием признаков системной атопии: нет повышения антитела IgE в крови и положительных кожных аллергопроб. С целью оценки уровня срыва толерантности к аллергенам при локальном и классическом аллергическом рините проведены исследования концентраций IL-4, IL-22 и IFNγ в трех биологических жидкостях: крови, носовом секрете и кожном экссудате. Группа обследованных состояла из 82 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с диагностированным аллергическим ринитом. Диагностика была основана на консультации аллерголога-иммунолога с учетом сбора аллергологического анамнеза и проведении видеориноскопии оториноларингологом. Процедура видеориноскопии позволяла выявлять аллергическую природу ринита и исключать больных с неаллергическими формами болезни, но не давала возможности дифференцировать классический и локальный аллергический ринит между собой. В последующем все больные были разделены на основе критериев системной атопии на две подгруппы: 1) с высоким содержанием IgE в крови и положительными кожными аллергопробами (n = 41) и 2) достоверно низкой концентрацией IgE и отрицательными аллергопробами (n = 41). Сделано заключение, что в 1-й подгруппе преобладали пациенты с классическим аллергическим ринитом, а во 2-й – локальным. Исследование концентраций IL-4, IL-22 и IFNγ в трех биологических жидкостях позволило определить, что в 1-й подгруппе наблюдались повышение относительно контроля содержания IL-4 и IL-22 и снижение IFNγ в крови и кожном экссудате, а во 2-й подгруппе все показатели не отличались от контрольных значений. В назальном секрете колебания концентраций цитокинов в подгруппах были непрезентативными. Результат был интерпретирован как отсутствие срыва толерантности к причинным аллергенам на системном уровне у больных с локальным аллергическим ринитом. Полученные данные могут быть использованы в разработке системы биомаркеров в диагностике этого особенного эндотипа болезни, что позволит избежать диагностических ошибок прошлого, когда он относился к неаллергическим формам ринита, и, пациентам не назначалось адекватное лечение, например аллерген-специфическая иммунотерапия.

В условиях пандемии COVID-19 растет научный интерес к изучению влияния предлагаемой вакцинации на репродуктивное здоровье женщин. Как известно, изменение состояния иммунной системы и активация аутоиммунного ответа могут привести к нарушению репродуктивной функции у женщин и потенциальным осложнениям последующей беременности. Цель – оценить влияние вакцины «Гам-КОВИД-Вак» на показатели иммунного статуса, связь их изменений и специфического иммунного ответа на вакцинацию с динамикой уровня аутоантител у женщин репродуктивного возраста.

В проспективное исследование включили 120 женщин, которым проводилась вакцинация от COVID-19 вакциной «Гам-КОВИД-Вак». Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 49 лет, отсутствие в анамнезе COVID-19, отрицательный результат исследования на SARS-CoV-2 методом ПЦР и отрицательные результаты тестов на антитела классов G и М к SARS-CoV-2 перед вакцинацией, отсутствие беременности и серьезных соматических заболеваний. Обследование пациенток проводилось дважды: непосредственно перед вакцинацией и через 90-100 дней после введения 1-го компонента вакцины. Уровень IgG-антител к SARS-CoV-2 после вакцинации оценивали с помощью ИФА. До и после вакцинации определяли уровни антифосфолипидных, антиядерных, органоспецифических и антигормональных аутоантител, проводили иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с определением основных субпопуляций (CD3, CD4, CD8, CD19, CD5, CD16, CD56), а также экспрессии активационных маркеров лимфоцитов (HLA-DR, CD25, CD147) с использованием моноклональных антител.

Эффективность и безопасность комбинированной векторной вакцины от COVID-19 были высокими. Специфические IgG-антитела к SARS-CoV-2 продуцировались у 98,3% вакцинированных женщин, не наблюдалось серьезных побочных реакций. После вакцинации отмечалось повышение уровня некоторых аутоантител в пределах референсных диапазонов, только IgM-антитела к фосфатидилэтаноламину (ФЭ) и IgG-антитела к ДНК повысились выше референсных значений. Однако это повышение было транзиторным. После вакцинации наблюдались изменения параметров иммунограммы: повышение содержания в периферической крови клеток с фенотипом CD3⁺CD25⁺, CD19⁺ и уменьшение содержания клеток с фенотипом CD56⁺CD16⁺ в пределах референсных диапазонов, снижение показателя CD147⁺/CD3⁺. Между данными изменениями показателей иммунограммы и уровнем некоторых аутоантител была отмечена слабая корреляционная связь. Специфический противовирусный иммунный ответ на вакцинацию не коррелировал с аутоиммунным ответом.

Вакцинация «Гам-КОВИД-Вак» является эффективной, безопасной и не приводит к нарушениям в иммунной системе. Наблюдаемое повышение уровня аутоантител к ФЭ и ДНК носит транзиторный характер. Изменения параметров иммунного статуса в пределах референсных диапазонов могут быть обусловлены вакцинацией и выработкой специфического противовирусного иммунного ответа.

Существующие терапевтические подходы к лечению эндокринной офтальмопатии (ЭОП) основываются на неспецифической иммуносупрессии глюкокортикоидами (ГК) и лучевой терапии орбит. При этом часть пациентов остаются резистентными к лечению. В предыдущем исследовании мы выявили высокие уровни солюбилизированных рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R и цитокина TGF-β1 у пациентов с длительно существующей нелеченой ЭОП и болезнью Грейвса (БГ) в состоянии эутиреоза. Уровень TGF-β1 был значимо выше у пациентов с ЭОП по сравнению со здоровыми лицами и повышался с увеличением длительности ЭОП, что свидетельствовало об активации регуляторного звена иммунной системы, направленной на супрессию аутоиммунного процесса.

Целью настоящей работы явилось исследование динамики TGF-β1 и рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R на фоне проведения иммуносупрессивной терапии высокими дозами ГК как возможных предикторов эффективности лечения.

В исследование были включены 49 пациентов (98 орбит) с БГ в состоянии эутиреоза и субклинического тиреотоксикоза и ЭОП в активной фазе, не получавших ранее лечения по поводу ЭОП. Определены концентрации цитокина TGF-β1, sTNFα-RI и sTNFα-R2, sIL-2R, антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), свободных фракций тироксина (свТ4) и трийодтиронина (свТЗ), ТТГ в сыворотке крови. Выполнено ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ ЩЖ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) / магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит. Пациентам была назначена иммуносупрессивная терапия высокими дозами ГК (метилпреднизолоном) в режиме пульс-терапии, в стандартной дозировке 4500-8000 мг с учетом тяжести и активности клинических проявлений ЭОП. Обследование проводилось через 3, 6, 12 месяцев от начала лечения.

Через 3 и 6 месяцев от начала введения ГК резистентными к лечению оставались более 30% пациентов. У пациентов с положительной динамикой ЭОП уровень TGF-β1 существенно не изменился. У пациентов, резистентных к лечению ГК, уровень TGF-β1 достоверно снизился по сравнению с пациентами с положительной динамикой. Уровень sTNFR1, sTNFα-R2 существенно не изменился. Достоверных отличий уровней антител к рТТГ, тиреоидных гормонов у пациентов резистентных к лечению ГК и с положительной динамикой не отмечено.

Иммуносупрессивная терапия высокими дозами метилпреднизолона в режиме пульс-терапии показала высокую эффективностью и хорошую переносимость, при этом часть пациентов остаются резистентными к лечению. Более низкие показатели цитокина TGF-β1 исходно и в процессе лечения позволяют использовать TGF-β1 в качестве биомаркера активности процесса, эффективности лечения и прогноза заболевания. Активация TGF-β1, как фактора роста фибробластов, может способствовать развитию фиброза, косоглазия и диплопии.

Целью исследования явилось изучение особенностей субпопуляционного состава Т- и В-лимфоцитов и их взаимосвязей в динамике лечения радиоактивным йодом больных с болезнью Грейвса (БГ). Обследовано 36 женщин с верифицированным диагнозом БГ. Определение содержания тиреоидных гормонов осуществлялось методом иммунорадиометрического анализа. Уровень аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ) оценивался иммуноферментным методом. На основании комплексного предтерапевтического обследования всем пациентам назначалась фиксированная активность131 I от 400 до 700 МБк перорально. В качестве контроля обследовано 56 практически здоровых женщин. Исследование фенотипа Т- и В-лимфоцитов проводили методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции цельной крови. Установлено, что до момента лечения радиоактивным йодом у больных выявляется высокий уровень функциональной активности клеток, который определяется экспрессией CD25-антигена на Т-лимфоцитах и CD23-антигена на В-лимфоцитах. Высокий уровень функциональной активности клеток адаптивного иммунитета у больных с БГ проявляется на фоне повышенного уровня аутоантител к рТТГ. С помощью корреляционного анализа обнаружено, что у больных с БГ в период предтерапевтического обследования состояние тиреоидного статуса определяет стимуляцию функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и, соответственно, повышает уровень аутоиммунных процессов. Через 1 месяц после проведения радиойодтерапии (РЙТ) у больных с БГ на фоне транзиторного гипертиреоза (при сохранении повышенной концентрации аутоантител к рТТГ) количество активированных Т-лимфоцитов (включая Т-хелперы и цитотоксические Т-клетки) снижается до контрольных значений. Однако у больных сохраняется низкий уровень в крови цитотоксических Т-лимфоцитов и значительно повышается содержание Treg. При исследовании фенотипа В-лимфоцитов крови у больных с БГ через 1 месяц после РЙТ также обнаружено снижение количества В-клеток и активированных В-клеток памяти до уровня контрольного диапазона. При этом выявляется повышение уровней наивных В-лимфоцитов и В2-клеток, а также снижение количества активированных В1-лимфоцитов. Все изменения в субпопуляционном составе Т- и В-клеток и в их фенотипе развиваются на фоне полной потери взаимосвязей между исследуемыми показателями, что характеризует потерю тиреоидного контроля иммунных процессов и кооперативного взаимодействия клеток при развитии иммунного ответа. В целом, изменения фенотипа Т- и В-лимфоцитов в крови у больных с БГ через 1 месяц после лечения радиоактивным йодом отражают тенденцию к снижению функциональной активности клеток адаптивного иммунитета, что может реализовываться и в ингибировании аутоиммунных процессов.

Ревматоидный артрит занимает первое место среди хронических заболеваний суставов. Часто поражая лиц трудоспособного возраста, заболевание сопровождается значительным снижением качества жизни пациентов и их ранней инвалидизацией.

Ревматоидный артрит является иммуновоспалительным ревматическим заболеванием, следовательно, иммунная система обеспечивает формирование очага первичного повреждения, его персистенцию и периодическое обострение. Выяснение характера межклеточных взаимоотношений, опосредуемых с помощью цитокинов, на различных этапах хронического воспалительного процесса необходимо для разработки иммунотерапевтических подходов как для купирования обострения, так и поддержания ремиссии.

Цель исследования – оценить клеточный состав и цитокиновый профиль синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом в стадии обострения и ремиссии.

В образцах синовиальной жидкости 60 больных ревматоидным артритом, 30 из которых находились в стадии обострения и 30 в стадии ремиссии, исследовали клеточный состав и цитокиновый профиль. В стадии обострения находились 21 женщина и 9 мужчин, их средний возраст составил 57,0±15,4 года, с длительностью болезни 8,55±6,9 года. Средний возраст 19 женщин и 11 мужчин, находившихся в стадии ремиссии, составил 53,5±10,9 года, длительность болезни 6,9±5,8 года.

Фенотипирование лейкоцитов осуществляли на проточном цитофлуориметре CytoFLEX (Beckman Coulter, США). Содержание цитокинов определяли иммуноферментным методом с использованием стандартного набора реактивов ООО «Протеиновый контур» (Россия). Регистрацию результатов проводили на фотометре Multiskan (Labsystems, Финляндия).

Во время обострения содержание лейкоцитов в синовиальной жидкости увеличилось в 2,4 раза по сравнению с ремиссией. Клеточный инфильтрат был представлен нейтрофилами, при этом содержание лимфоцитов и моноцитов не изменилось. Усиленная миграция нейтрофилов сопровождалась возрастанием уровней TNFα в 8 раз, по сравнению с ремиссией, и IL-1β – в 6,3 раза. Абсолютное количество CD3⁺Т-лимфоцитов, CD16⁺CD56⁺В-клеток и CD3^-CD19⁺NK при обострении было таким же, как и в ремиссии, однако при этом изменялась численность субпопуляций Т-лимфоцитов: число CD4⁺ лимфоцитов уменьшалась, а CD8⁺ возрастало, а также достоверно увеличивалось количество Treg-лимфоцитов и NKT-клеток. Увеличением в 4,3 раза концентрации IL-4 во время обострения свидетельствовало о преобладании Th2-иммунного ответа. Во время ремиссии в синовиальной жидкости в 1,5 раза возрастала концентрация IL-6 и в 2,5 раза IFNγ, что характерно для активации Th1-ответа.

Эффективность поиска HLA-совместимого неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток зависит от ряда факторов, среди которых наиболее важными являются стандарт первичного HLA-типирования и иммуногенетическое разнообразие донорского пула. Своевременность подбора донора гарантирует выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в оптимальные сроки, что, в свою очередь, оказывает положительное влияние на исход трансплантации. Для того чтобы сократить время поиска донора, спектр первичного иммуногенетического обследования волонтеров, вступающих в регистр доноров гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, с 2019 года включает HLA-типирование генов HLA-A, HLA-B, HLA-С, HLA-DRB1, HLA-DQB1. Целью нашего исследования являлся анализ результатов HLA-типирования потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России в сравнении с иммуногенетическим профилем доноров регистров, сформированных в двух российских мегаполисах. У потенциальных доноров нашего регистра выявлены все известные к настоящему времени группы аллелей генов HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1, 19 из 21 открытой группы аллелей гена HLA-A, 34 из 36 известных групп аллелей гена HLA-B. С максимальной частотой определялись следующие группы HLA-аллелей: A*02 (0,2957), A*03 (0,1432), A*01 (0,1155), A*24 (0,1128); В*07 (0,1282), В*35 (0,1084), В*44 (0,0921), В*18 (0,0745); С*07 (0,2738), С*04 (0,1361), С*12 (0,1202), С*03 (0,1134), С*06 (0,1127); DRB1*15 (0,1445), DRB1*07 (0,1420), DRB1*13 (0,1271), DRB1*01 (0,1269), DRB1*11 (0,1216); DQB1*03 (0,3517), DQB1*06 (0,2269). Установлены 1702 HLA-А*-B*-С*-DRB1*-DQB1*-гаплотипа. Частота девяти HLA-гаплотипов превышала 0,01: A*01-B*08-C*07-DRB1*03-DQB1*02 (0,0366), A*03-B*07-C*07-DRB1*15-DQB1*06 (0,0269), A*03-B*35-C*04-DRB1*01-DQB1*05 (0,0238), A*02-B*13-C*06-DRB1*07-DQB1*02 (0,0204), A*02-B*07-C*07-DRB1*15-DQB1*06 (0,0184), A*25-B*18-C*12-DRB1*15-DQB1*06 (0,0127), A*02-B*18-C*07-DRB1*11-DQB1*03 (0,0126), A*02-B*15-C*03-DRB1*04-DQB1*03 (0,0123), A*02-B*41-C*17-DRB1*13-DQB1*03 (0,0109). Выполнен сравнительный анализ полученных данных с результатами обследования потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток регистров ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России (Санкт-Петербург) и ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). Установлено, что шесть наиболее распространенных HLA-гаплотипов у доноров трех российских регистров, сформированных в мегаполисах, совпадают по позиции и близки по частоте. Выявлены различия в распределении менее распространенных HLA-гаплотипов. Результаты выполненной работы свидетельствуют об иммуногенетическом разнообразии пула доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, что, наряду с использованием современных международных стандартов первичного иммуногенетического обследования, является необходимым условием для осуществления эффективного поиска доноров для пациентов, нуждающихся в проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Первичные иммунодефициты (ПИД) – гетерогенная группа наследственных заболеваний, приводящих к нарушению иммунной защиты. Зачастую диагноз невозможно поставить без выявления мутаций, приводящих к развитию заболевания. Для многих ПИД отсутствует четкое представление об этиологии, патогенезе и задействованных генах. Очевидна необходимость определения генов-кандидатов, потенциально способных приводить к развитию того или иного ПИД.

Наследственный ангиоотек (НАО) – редкое генетически детерминированное заболевание, сопровождающееся рецидивирующими отеками мягких тканей и подслизистых оболочек, представляющими угрозу жизни пациентов. Диагноз ставят с учетом клинической картины, семейного анамнеза, лабораторных показателей значений C1-ингибитора эстеразы, компонента 4 комплемента, компонента 1q комплемента, антител к C1 и генетическом тестировании на ряд мутаций в генах SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. Однако в патогенезе могут быть задействованы другие гены, негативный эффект мутаций которых еще не изучен. Поскольку в развитии не моногенных заболеваний, к каковым относится и НАО, может быть задействована обширная сеть генов, особенно важным представляется определение групп наиболее вероятных генов-кандидатов, предположительно участвующих в развитии патологии.

Цель. Выявить с помощью биоинформатического анализа гены-кандидаты развития/патогенеза НАО и раскрыть их биологический контекст.

Материалы и методы. В качестве основы для анализа использовали группу генов, мутации в которых достоверно ассоциированы с НАО: SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. Для построения генетических и белок-белковых сетей, идентификации биологического контекста отобранных генов-кандидатов задействовали ряд веб-ресурсов: HumanNetv3, GeneMania, FUMA GWAS в режиме GENE2FUNC.

Результаты. Идентифицированы сто потенциальных генов-кандидатов, мутации в которых могут быть связаны с НАО. Определен биологический контекст выявленных генов. Данные биологического контекста, генетических и белок-белковых взаимодействий позволили исключить ряд генов из списка наиболее вероятных участников патогенеза и разделить оставшиеся на группы с большим или меньшим потенциалом вовлеченности. К группе наиболее вероятных генов-кандидатов НАО можно отнести: PLAT, HRG, SERPINA1, SERPINF2, MASP2, GRB14, C1QBP, DOK2, KLKB1, F11, TEK, KLK10, KRT1, APOH, CPB2, F2.

Заключение. Полученные результаты могут оказать существенную помощь в изучении молекулярного механизма НАО, а также в диагностике и прогнозе течения заболевания. Выявленные гены-кандидаты потенциально способны служить диагностическими биомаркерами для пациентов с необъяснимым ангиоотеком.

Применение биоинформатических методов позволяет определить список генов-кандидатов, предположительно вовлеченных в патогенез заболевания или усугубляющих его течение, получить актуальную информацию о биологическом контексте выявленных генов. Понимание генетических основ и патофизиологии ПИД может способствовать определению новых диагностических и терапевтических целей.

Психологический хронический социальный стресс провоцирует тревожное поведение и депрессивные расстройства. Вызванные длительным стрессом нейроэндокринные сигналы изменяют функционирование иммунных (центральных и периферических) органов. В костном мозге наблюдается усиленный миелопоэз, в ущерб лимфо- и эритропоэзу, с усиленной эмиграцией костномозговых клеток моноцитарного ряда на периферию и приобретением ими «воспалительного» фенотипа. Последующая миграция таких моноцитов в мозг с дифференцированием в макрофаги первого типа (М1), формирующие воспалительные сигналы, их воздействие на эндотелиальные клетки и микроглию, приводит к повышенной продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, что ускоряет аккумуляцию мигрирующих в мозг костномозговых моноцитов. Сигналы от костномозговых моноцитов и активированной микроглии обеспечивают нейровоспалительный статус, что и ведет к изменению поведения. Данные о присутствии в мозге у депрессивных пациентов нерезидентных костномозговых макрофагов обосновывают необходимость исследования гемопоэза при депрессивно-подобных состояниях. Характерной особенностью макрофагов является выраженная пластичность, способность приобретать М1- или М2-фенотип в зависимости от сигналов микроокружения. М1 проявляют высокую провоспалительную активность и обладают нейродеструктивными свойствами, тогда как М2 характеризуются низкой провоспалительной активностью и выраженным регенераторным потенциалом за счет продукции комплекса растворимых медиаторов и цитокинов, включая нейротрофические и иммунорегуляторные, в том числе противовоспалительные факторы, обеспечивающие нейропротекцию, стимулирующие нейрогенез, синаптогенез, рост и миелинизацию аксонов, что теоретически обосновывает возможность использования потенциала М2-макрофагов в терапии депрессии В настоящей работе исследовалось влияние растворимых факторов человеческих макрофагов, поляризованных в клетки с М2-фенотипом в условиях депривации сыворотки, на костномозговой гемопоэз и показатели периферической крови в модели стресс-индуцированной депрессии. Показано усиление гранулоцитарно-макрофагального (КОЕ-ГМ) направления дифференцировки ГСК и нарастание популяции моноцитов в периферической крови у депрессивно-подобных мышей. Формирование у животных депрессивно-подобного состояния сопровождалось снижением количества как эритроидных предшественников в костном мозге, так и эритроцитов/гемоглобина периферической крови. Интраназальное введение растворимых факторов макрофагов (М2-SFs) в течение 7 дней оказывало корректирующее воздействие на упомянутые показатели, достоверное в отношении моноцитов периферической крови. Полученные данные свидетельствуют об эффективности противовоспалительных эффектов М2-SFS в коррекции изменений гемопоэза, обусловленных социальным стрессом, у депрессивно-подобных животных.

Сравнительный анализ механизмов противовирусной защиты простейших и РНК-интерференции многоклеточных организмов выявил не только их сходство, но и дал ключ к пониманию адаптивного иммунитета. Представлены последние данные, подтверждающие роль РНК-управлямой регуляции генов в противовирусной защите человека. Рассмотрена работа интерфероновой системы и роль нейтрализующих антител при вирусной инвазии. Обоснована новая концепция – основой противовирусной защиты всех организмов является внутриклеточные РНК-управлямые механизмы подавления вирусного размножения. Простая и эффективная защита от вирусов состоит в том, что часть ДНК вируса (спейсер) встраивается в геном клетки, и при повторном заражении, РНК-транскрипт этого спейсера направляет ферменты нуклеазы на чужеродный геном. Это настоящая адаптивная противовирусная защита, которой потенциально обладает каждая клетка. Главная цель эволюционно более молодых специализированных иммунных клеток это поддержание целостности и борьба с чужеродными организмами. Основной ролью интерфероновой системы является раннее предупреждение организма о внедрении вируса, с последующим переводом клеток в режим тревоги.

Соответственно, настоящим обретенным противовирусным иммунитетом будут не наличие В- и Т-клеток памяти, не нейтрализующие антитела, а наличие специфических спейсеров в ДНК переболевших людей. Данная статья, описывающая работу этих защитных механизмов, предназначена в первую очередь для широкой медицинской общественности, и практические выводы для врачей следующие:

1. Наличие или отсутствие специфичных антител к SARS-CoV-2 АТ не является прогностическим признаком болезни. Наличие в крови антител лишь отражает факт контакта этого человека с вирусом. Отсутствие антител не говорит об отсутствии контакта, а люди, имеющие высокий титр специфичных антител не защищены от повторной инфекции SARS-CoV-2.

2. ПЦР-тесты. У переболевших COVID-19 тесты могут оставаться «ложно положительными» при условии забора генного материала из мест проникновения вируса. На наш взгляд, правильным показателем отсутствия болезни будут отрицательные тесты ПЦР на COVID-19 плазмы крови и мочи, даже при положительном результате при заборе из носоглотки.

3. Необходимо привлечь внимание врачей к возможному использованию витамина А в профилактике и лечении COVID-19, учитывая важность RLR рецепторов в распознавании вирусных РНК и положительный опыт применения витамина А при другом опасном вирусном заболевании – кори.