Роль IFNγ в патогенезе инфекции, вызванной SARS-CoV-2

На сегодняшний день нет единого мнения, объясняющего взаимосвязь разнящихся концентраций IFNγ и тяжести течения инфекции вызванной SARS-CoV-2 у отдельных групп пациентов. Целью данной статьи является изучение и анализ исследований и публикаций, в совокупности формирующих потенциально объективный взгляд на роль IFNγ в патогенезе COVID-19.

В данной статье освещены актуальные данные об иммунологической роли IFNγ. Охарактеризована способность IFNγ оказывать влияние на дифференцировку наивных Т-хелперов выступая в роли поляризующего фактора, активировать главный комплекс гистосовместимости I и II класса за счет увеличения экспрессии субъединицы молекул MHC I/II, ингибировать репликацию вирусных частиц путем инициации экспрессии интерферон-стимулируемых генов с последующим синтезом белков, обладающих противовирусной активностью, а также активировать продукцию цитокинов Т-клетками, усиливая цитотоксическую активность Т-киллеров. IFNγ оказывает иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие через гены STAT1, SOCS1, PIAS, регулируя активацию JAK-STAT сигнального пути. Проанализирован ряд исследований, в которых рассмотрен паттерн изменения концентрации IFNγ в сыворотке при SARS-CoV-2 и других вирусных инфекциях. Выполнен системный анализ результатов исследований, в которых была установлена закономерность между высокими концентрациями IFNγ и тяжелым течением COVID-19. Выявленные статистически достоверные высокие уровни IFNγ у пациентов с COVID-19 в ряде исследований чаще ассоциированы с неблагоприятным исходом заболевания. Приведены данные исследований в которых установлено, что значение медианы концентрации IFNγ у тяжелых пациентов с COVID-19 значительно выше по сравнению с результатами, полученными у пациентов средней тяжести, и возрастает по мере увеличения вирусной нагрузки в носоглотке и ухудшения состояния пациента.

Опираясь на данные о снижении концентрации IFNγ у выздоравливающих пациентов с COVID-19, рассмотрен механизм антагонизма IFNγ и IL-4, в котором снижающиеся сывороточные концентрации IFNγ и возрастающий уровень IL-4 могут являться косвенным критерием становления нормального адаптивного иммунного ответа с последующей выработкой антител к SARS-CoV-2 и постепенной элиминации вируса из организма. Приведены данные исследований в ходе которых обнаружено, что наличие у пациентов паразитарных инфекций вызванных Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Blastocystis hominis, Giardia duodenalis, Entamoeba histolytica и стойкий повышенный уровень IFNγ снижает риск тяжелого течения COVID-19.

1. Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов А.Н., Лиознов Д.А., Шарапова М.А., Певцов Д.Э., Тотолян А.А. Цитокины в плазме крови больных COVID-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 2. С. 311-326. doi: 10.15789/1563-0625-PCI-2312.

2. Ершов Ф.И. Применение интерферонов 1-го и 2-го типов при вирусных инфекциях // Вопросы вирусологии, 2013. № S1. С. 145-154.

3. Мясников А.Л., Бернс С.А., Талызин П.А., Ершов Ф.И. Интерферон гамма в терапии пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения // Вопросы вирусологии, 2021. Т. 66, № 1. C. 47-54.

4. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. СПб.: Фолиант, 2018. 512 с.

5. Сологуб Т.В., Мидикари А.С., Агафонов В.Н., Суздальцев А.А., Цветков В.В. Эффективность и целесообразность использования рекомбинантного интерферона гамма в комплексной терапии больных гриппом А(Н lNl)pdm09 // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2017. T. 22, № 2. С. 58-63.

6. Abdel-Hamed E.F., Ibrahim M.N., Mostafa N.E., Moawad H., Elgammal N.E., Darwiesh E.M., El-Rafey D.S., ElBadawy N.E., Al-Khoufi E.A., Hindawi S.I. Role of interferon gamma in SARS-CoV-2-positive patients with parasitic infections. Gut Pathog., 2021, Vol. 13, 29. doi: 10.1186/s13099-021-00427-3.

7. Anyanwu M. The association between malaria prevalence and COVID-19 mortality. BMC Infectious Diseases, 2021, Vol. 21, 975. doi: 10.1186/s12879-021-06701-8.

8. Billiau A. Interferon-γ: biology and role in pathogenesis. Adv. Immunol., 1996, pp. 61-130.

9. Boehm U., Klamp T., Groot M., Howard J. C. Cellular responses to interferon-gamma. Ann. Rev. Immunol., 1997, Vol. 15, no. 1, pp. 749-795.

10. Chan-Yeung M., Xu R.H. SARS: epidemiology. Respirology, 2003, Vol. 8, no. s1, pp. S9-S14.

11. Coronavirus Disease (COVID-19) Situation Reports [online]. Who.int. 2022. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports (accessed: March 7, 2022).

12. Dalton D.K., Pitts-Meek S., Keshav S., Figari I.S., Bradley A., Stewart T.A. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genes. Science, 1993, Vol. 259, no. 5102, pp. 1739-1742.

13. Davidson A., Wysocki J., Batlle D. Interaction of SARS-CoV-2 and other coronavirus with ACE (AngiotensinConverting Enzyme)-2 as their main receptor. Hypertension, 2020, Vol. 76, no. 5. pp. 1339-1349.

14. Distribution of confirmed cases of MERS-CoV by place of infection and month of onset, from March 2012 to 2 December 2019 [online]. European Centre for Disease Prevention and Control. 2019. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/distribution-confirmed-cases-mers-cov-place-infection-and-month-onsetmarch-2012 (accessed: February 7, 2022).

15. Gadotti A.C., de Castro Deus M., Telles J.P., Wind R., Goes M., Garcia Charello Ossoski R., de Padua A.M., de Noronha L., Moreno-Amaral A., Baena C.P., Tuon F.F. IFN-γ is an independent risk factor associated with mortality in patients with moderate and severe COVID-19 infection. Virus Res., 2020, Vol. 289, 198171. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198171.

16. Ikeda H., Old L., Schreiber R. The roles of IFNγ in protection against tumor development and cancer immunoediting. Cytokine Growth Factor Rev., 2002, Vol. 13, no. 2, pp. 95-109.

17. Jorgovanovic D., Song M., Wang L., Zhang Y. Roles of IFN-γ in tumor progression and regression: a review. Biomark. Res., 2020, Vol. 8, 49. doi: 10.1186/s40364-020-00228-x.

18. Jouanguy E., Döffinger R., Dupuis S., Pallier A., Altare F., Casanova J.L. IL-12 and IFN-γ in host defense against mycobacteria and salmonella in mice and men. Curr. Opin. Immunol., 1999, Vol. 11, no. 3, pp. 346-351.

19. Kaiko G.E., Horvat J.C., Beagley K.W., Hansbro P.M. Immunological decision-making: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? Immunology, 2008, Vol. 123, no. 3, pp. 326-338.

20. Levy D.E., García-Sastre A. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion. Cytokine Growth Factor Rev., 2001, Vol. 12, no. 2-3, pp. 143-156.

21. Li W., Zhang C., Sui J., Kuhn J.H., Moore M.J., Luo S., Wong S.K., Huang I.C., Xu K., Vasilieva N., Murakami A., He Y., Marasco W.A., Guan Y., Choe H., Farzan M. Receptor and viral determinants of SARS-coronavirus adaptation to human ACE2. EMBO J., 2005, Vol. 24, no. 8, pp. 1634-1643.

22. Liu B.M., Martins T.B., Peterson L.K., Hill H.R. Clinical significance of measuring serum cytokine levels as inflammatory biomarkers in adult and pediatric COVID-19 cases: A review. Cytokine, 2021, Vol. 142, 155478. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155478.

23. Lucas C., Wong P., Klein J., Castro Tiago B.R., Silva J., Sundaram M., Ellingson M.K., Mao T., Oh J.E., Israelow B., Takahashi T., Tokuyama M., Lu P., Venkataraman A., Park A., Mohanty S., Wang H., Wyllie A.L., Vogels Chantal B.F., Earnest R., Lapidus S., Ott I.M., Moore A.J., Muenker M.C., Fournier J.B., Campbell M., Odio C.D., Casanovas-Massana A., Yale IMPACT Team, Herbst R., Shaw A.C., Medzhitov R., Schulz W.L., Grubaugh N.D., Dela Cruz C., Farhadian S., Ko A.I., Omer S.B., Iwasaki A. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature, 2020, Vol. 584, no. 7821, pp. 463-469.

24. Müller M.A., Raj V.S., Muth D., Meyer B., Kallies S., Smits S.L., Wollny R., Bestebroer T.M., Specht S., Suliman T., Zimmermann K., Binger T., Eckerle I., Tschapka M., Zaki A.M., Osterhaus A.D., Fouchier R.A., Haagmans B.L., Drosten C. Human coronavirus EMC does not require the SARS-coronavirus receptor and maintains broad replicative capability in mammalian cell lines. mBio, 2012, Vol. 3, no. 6, e00515-12. doi: 10.1128/mbio.00515-12.

25. Ohnuma K., Haagmans B.L., Hatano R., Raj V.S., Mou H., Iwata S., Dang N.H., Bosch B.J., Morimoto C. Inhibition of middle east respiratory syndrome coronavirus infection by Anti-CD26 monoclonal antibody. J. Virol., 2013, Vol. 87, no. 24, pp. 13892-13899.

26. Raj V.S., Mou H., Smits S., Dekkers D., Müller M., Dijkman R., Muth D., Demmers J., Zaki A., Fouchier R., Thiel V., Drosten C., Rottier P., Osterhaus A., Bosch B., Haagmans B. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature, 2013, Vol. 495, no. 7440, pp. 251-254.

27. Roberts A., Thomas W.D., Guarner J., Lamirande E.W., Babcock G.J., Greenough T.C., Vogel L., Hayes N., Sullivan J.L., Zaki S., Subbarao K., Ambrosino D.M. Therapy with a severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus-neutralizing human monoclonal antibody reduces disease severity and viral burden in golden syrian hamsters. J. Infect. Dis., 2006, Vol. 193, no. 5, pp. 685-692.

28. Samprathi M., Jayashree M. Biomarkers in COVID-19: An up-to-date review. Front. Pediatr., 2021, Vol. 8, 607647. doi:10.3389/fped.2020.607647.

29. Schoenborn J., Wilson C. Regulation of interferon-γ during innate and adaptive immune responses. Adv. Immunol., 2007, Vol. 96, p. 41-101.

30. Skurkovich B., Skurkovich S. Anti-interferon-gamma antibodies in the treatment of autoimmune diseases. Curr. Opin. Mol. Ther., 2003, Vol. 5, no. 1, pp. 52-57.

31. Sun D., Li H., Lu X., Xiao H., Ren J., Zhang F., Liu Z. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. World J. Pediatr., 2020, Vol. 16, no. 3, pp. 251-259.

32. Thelemann C., Eren R.O., Coutaz M., Brasseit J., Bouzourene H., Rosa M., Duval A., Lavanchy C., Mack V., Mueller C., Reith W., Acha-Orbea H. Interferon-γ induces expression of MHC сlass II on Intestinal Epithelial Cells and Protects Mice from Colitis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 1, e86844. doi:10.1371/journal.pone.0086844.

33. Torres K., Dutra W., Gollob K. Endogenous IL-4 and IFN-γ are essential for expression of Th2, but not Th1 cytokine message during the early differentiation of human CD4 + T helper cells. Hum. Immunol., 2004, Vol. 65, no. 11, pp. 1328-1335.

34. Wensky A., Garibaldi Marcondes M., Lafaille J. The Role of IFN-γ in the Production of Th2 Subpopulations: Implications for Variable Th2-Mediated Pathologies in Autoimmunity. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 6, pp. 3074-3081.

35. Wurtz O., Bajénoff M., Guerder S. IL-4-mediated inhibition of IFN- production by CD4 + T cells proceeds by several developmentally regulated mechanisms. Int. Immunol., 2004, Vol. 16, no. 3, pp. 501-508.

36. Yin K., Gribbin E., Wang H. Interferon-gamma inhibition attenuates lethality after cecal ligation and puncture in rats: implication of high mobility group box-1. Shock, 2005, Vol. 24, no. 4, pp. 396-401.