Основа противовирусной защиты человека – РНК-интерференция

Сравнительный анализ механизмов противовирусной защиты простейших и РНК-интерференции многоклеточных организмов выявил не только их сходство, но и дал ключ к пониманию адаптивного иммунитета. Представлены последние данные, подтверждающие роль РНК-управлямой регуляции генов в противовирусной защите человека. Рассмотрена работа интерфероновой системы и роль нейтрализующих антител при вирусной инвазии. Обоснована новая концепция – основой противовирусной защиты всех организмов является внутриклеточные РНК-управлямые механизмы подавления вирусного размножения. Простая и эффективная защита от вирусов состоит в том, что часть ДНК вируса (спейсер) встраивается в геном клетки, и при повторном заражении, РНК-транскрипт этого спейсера направляет ферменты нуклеазы на чужеродный геном. Это настоящая адаптивная противовирусная защита, которой потенциально обладает каждая клетка. Главная цель эволюционно более молодых специализированных иммунных клеток это поддержание целостности и борьба с чужеродными организмами. Основной ролью интерфероновой системы является раннее предупреждение организма о внедрении вируса, с последующим переводом клеток в режим тревоги.

Соответственно, настоящим обретенным противовирусным иммунитетом будут не наличие В- и Т-клеток памяти, не нейтрализующие антитела, а наличие специфических спейсеров в ДНК переболевших людей. Данная статья, описывающая работу этих защитных механизмов, предназначена в первую очередь для широкой медицинской общественности, и практические выводы для врачей следующие:

1. Наличие или отсутствие специфичных антител к SARS-CoV-2 АТ не является прогностическим признаком болезни. Наличие в крови антител лишь отражает факт контакта этого человека с вирусом. Отсутствие антител не говорит об отсутствии контакта, а люди, имеющие высокий титр специфичных антител не защищены от повторной инфекции SARS-CoV-2.

2. ПЦР-тесты. У переболевших COVID-19 тесты могут оставаться «ложно положительными» при условии забора генного материала из мест проникновения вируса. На наш взгляд, правильным показателем отсутствия болезни будут отрицательные тесты ПЦР на COVID-19 плазмы крови и мочи, даже при положительном результате при заборе из носоглотки.

3. Необходимо привлечь внимание врачей к возможному использованию витамина А в профилактике и лечении COVID-19, учитывая важность RLR рецепторов в распознавании вирусных РНК и положительный опыт применения витамина А при другом опасном вирусном заболевании – кори.

1. Abdelrahim M., Safe S., Baker C., Abudayyeh A. RNAi and cancer: Implications and applications. J RNAi Gene Silencing, 2006, Vol. 2, no. 1, pp.136-145.

2. Barrangou R. The Roles of CRISPR-Cas Systems in Adaptive Immunity and Beyond. Curr. Opin. Immunol., 2015, Vol. 32, pp. 36-41.

3. Benmoussa A., Provost P. Milk MicroRNAs in Health and Disease. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf., 2019, Vol. 18, no. 3, pp. 703-722.

4. Bitko V., Barik S. Phenotypic silencing of cytoplasmic genes using sequence-specific double-stranded short interfering RNA and its application in the reverse genetics of wild type negative-strand RNA viruses. BMC Microbiol., 2001, Vol. 1, 34. doi: 10.1186/1471-2180-1-34.

5. Chen X., Pan Z., Yue S., Yu F., Zhang J., Yang Y., Li R., Liu B., Yang X., Gao L., Li Z., Lin Y., Huang Q., Xu L., Tang J., Hu L., Zhao J., Liu P., Zhang G., Chen Y., Deng K., Ye L. Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19. Signal Transduct Target Ther. 2020, Vol. 5, no. 1, 180. doi: 10.1038/s41392-020-00301-9.

6. Coburn G.A., Cullen B.R. Potent and specific inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by RNA Interference. J. Virol., 2002, Vol. 76, no. 18, pp. 9225-9231.

7. D’Souza R.M., D’Souza R. Vitamin A for the treatment of children with measles–a systematic review. J. Trop. Pediatr., 2002, 48, pp. 323-327.

8. Eggenberger J., Blanco-Melo D., Panis M. Brennand K.J., ten Oever B.R. Type I interferon response impairs differentiation potential of pluripotent stem cells. PNAS, 2019, Vol. 116, no. 4, pp. 1384-1393.

9. Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W., Yalcin A., Weber K., Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature, 2001, Vol. 411, no. 6836, pp. 494-498.

10. Fire A., Xu S., Montgomery M., Kostas S., Driver S., Mello C. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 1998, Vol. 391, 6669, pp. 806-811.

11. Fujino K., Masayuki H., Tomoyuki H., Merriman D.K., Keizo T. Inhibition of Borna disease virus replication by an endogenous bornavirus-like element in the ground squirrel genome. PNAS, 2014, Vol. 111, no. 36, pp. 13175-1318. doi: 10.1073/pnas.1407046111.

12. Ge Q., McManus M.T., Nguyen T., Shen C.-H., Sharp P.A., Eisen H.N., Chen J.. RNA interference of influenza virus production by directly targeting mRNA for degradation and indirectly inhibiting all viral RNA transcription. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2003, Vol. 100, no. 5, pp. 2718-2723.

13. Habibi, L., Salmani, H. Pivotal impacts of retrotransposon based invasive RNAs on evolution. Front. Microbiol., 2017, Vol. 8, 1957. doi:10.3389/fmicb.2017.01957.

14. Han H. RNA Interference to knock down gene expression. Methods Mol. Biol. 2018, 1706, pp. 293-302.

15. Hawkes RA. Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls. Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1964, Vol. 42, pp. 465-482.

16. He M.L., Zheng B., Peng Y., Peiris J.S., Poon L.L., Yuen K.Y., Lin M.C., Kung H.F., Guan Y. Inhibition of SARS-associated coronavirus infection and replication by RNA interference. JAMA, 2003, Vol. 290, no. 20, pp. 2665-2666.

17. Holtzman J., Lee H. Emerging role of extracellular vesicles in the respiratory system. Exp. Mol. Med., 2020, Vol. 52, no. 6, pp. 887-895.

18. Honda T., Keizo T. Endogenous Non-Retroviral RNA Virus Elements Evidence a Novel Type of Antiviral Immunity. Comment Mob. Genet. Elements, 2016, Vol. 6, no. 3, e1165785. doi:10.1080/2159256X.2016.1165785.

19. Huiming Y., Chaomin W., Meng M. Vitamin A for treating measles in children. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Vol. 4, CD001479. doi: 10.1002/14651858.CD001479.pub3.

20. Khandia R., Munjal A., Dhama K., Karthik K., Tiwari R., Malik Y.S., Singh R.K., Chaicumpa W. Modulation of Dengue/Zika virus pathogenicity by antibody-dependent enhancement and strategies to protect against enhancement in Zika virus infection. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 597. doi:10.3389/fimmu.2018.00597.

21. Koonin E., Makarova K.S. Mobile Genetic Elements and Evolution of CRISPR-Cas Systems: All the Way There and Back. Genome Biol. Evol., 2017, Vol. 9, no. 10, pp. 2812-2825.

22. Krönke J., Ralf K., Buchholz F., Windisch M.P, Pietschmann T., Bartenschlager R., Frese M. Alternative Approaches for Efficient Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by Small Interfering RNAs. J. Virol., 2004, Vol. 78, no. 7, pp. 3436-3446.

23. Lander E.S., Linton L.M., Birren B., Nusbaum C., Zody M.C., Baldwin J., Devon K., Dewar K., Doyle M., FitzHugh W., Funke R., Gage D., Harris K., Heaford A., Howland J., Kann L., Lehoczky J., LeVine R., McEwan P., McKernan K., Meldrim J., Mesirov J.P., Miranda C., Morris W., Naylor J., Raymond C., Rosetti M., Santos R., Sheridan A., Sougnez C., Stange-Thomann Y., Stojanovic N., Subramanian A., Wyman D., Rogers J., Sulston J., Ainscough R., Beck S., Bentley D., Burton J., Clee C., Carter N., Coulson A., Deadman R., Deloukas P., Dunham A., Dunham I., Durbin R., French L., Grafham D., Gregory S., Hubbard T., Humphray S., Hunt A., Jones M., Lloyd C., McMurray A., Matthews L., Mercer S., Milne S., Mullikin J.C., Mungall A., Plumb R., Ross M., Shownkeen R., Sims S., Waterston R.H., Wilson R.K., Hillier L.W., McPherson J.D., Marra M.A., Mardis E.R., Fulton L.A., Chinwalla A.T., Pepin K.H., Gish W.R., Chissoe S.L., Wendl M.C., Delehaunty K.D., Miner T.L., Delehaunty A., Kramer J.B., Cook L.L., Fulton R.S., Johnson D.L., Minx P.J., Clifton S.W., Hawkins T., Branscomb E., Predki P., Richardson P., Wenning S., Slezak T., Doggett N., Cheng J.F., Olsen A., Lucas S., Elkin C., Uberbacher E., Frazier M., Gibbs R.A., Muzny D.M., Scherer S.E., Bouck J.B., Sodergren E.J., Worley K.C., Rives C.M., Gorrell J.H., Metzker M.L., Naylor S.L., Kucherlapati R.S., Nelson D.L., Weinstock G.M., Sakaki Y., Fujiyama A., Hattori M., Yada T., Toyoda A., Itoh T., Kawagoe C., Watanabe H., Totoki Y., Taylor T., Weissenbach J., Heilig R., Saurin W., Artiguenave F., Brottier P., Bruls T., Pelletier E., Robert C., Wincker P., Smith D.R., Doucette-Stamm L., Rubenfield M., Weinstock K., Lee H.M., Dubois J., Rosenthal A., Platzer M., Nyakatura G., Taudien S., Rump A., Yang H., Yu J., Wang J., Huang G., Gu J., Hood L., Rowen L., Madan A., Qin S., Davis R.W., Federspiel N.A., Abola A.P., Proctor M.J., Myers R.M., Schmutz J., Dickson M., Grimwood J., Cox D.R., Olson M.V., Kaul R., Raymond C., Shimizu N., Kawasaki K., Minoshima S., Evans G.A., Athanasiou M., Schultz R., Roe B.A., Chen F., Pan H., Ramser J., Lehrach H., Reinhardt R., McCombie W.R., de la Bastide M., Dedhia N., Blöcker H., Hornischer K., Nordsiek G., Agarwala R., Aravind L., Bailey J.A., Bateman A., Batzoglou S., Birney E., Bork P., Brown D.G., Burge C.B., Cerutti L., Chen H.C., Church D., Clamp M., Copley R.R., Doerks T., Eddy S.R., Eichler E.E., Furey T.S., Galagan J., Gilbert J.G., Harmon C., Hayashizaki Y., Haussler D., Hermjakob H., Hokamp K., Jang W., Johnson L.S., Jones T.A., Kasif S., Kaspryzk A., Kennedy S., Kent W.J., Kitts P., Koonin E.V., Korf I., Kulp D., Lancet D., Lowe T.M., McLysaght A., Mikkelsen T., Moran J.V., Mulder N., Pollara V.J., Ponting C.P., Schuler G., Schultz J., Slater G., Smit A.F., Stupka E., Szustakowki J., Thierry-Mieg D., Thierry-Mieg J., Wagner L., Wallis J., Wheeler R., Williams A., Wolf Y.I., Wolfe K.H., Yang S.P., Yeh R.F., Collins F., Guyer M.S., Peterson J., Felsenfeld A., Wetterstrand K.A., Patrinos A., Morgan M.J., de Jong P., Catanese J.J., Osoegawa K., Shizuya H., Choi S., Chen Y.J., Szustakowki J., International Human Genome Sequencing Consortium. International Human Genome Sequencing Consortium (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 2001, vol. 409, no. 6822, pp. 860-921.

24. Laudadio I., Orso F., Azzalin G., Calabrò C., Berardinelli F., Coluzzi E., Gioiosa S., Taverna D., Sgura A., Carissimi C., Fulci V. AGO2 promotes telomerase activity and interaction between the telomerase components TERT and TERC. EMBO Rep., 2019, Vol. 20, no. 2, e45969. doi: 10.15252/embr.201845969.

25. Levy D.E. Whence Interferon? Variety in the Production of Interferon in Response to Viral Infection. J. Exp. Med., 2002, Vol. 195, no. 4, pp. 15-18.

26. Lo M.W., Kemper C., Woodruff T.M. COVID-19: Complement, Coagulation, and Collateral Damage. J. Immunol., 2020, Vol. 205, no. 6, pp. 1488-1495.

27. Maillard P.V., van der Veen A.G., Poirier E.Z., Reis e Sousa C. Slicing and dicing viruses: antiviral RNA interference in mammals. EMBO J., 2019, Vol. 38, no. 8, e100941. doi: 10.15252/embj.2018100941.

28. Manca S., Upadhyaya B., Mutai E., Desaulniers A.T., Cederberg R.A., White B.R., Zempleni J. Milk exosomes are bioavailable and distinct microRNA cargos have unique tissue distribution patterns. Sci. Rep., 2018, Vol. 8, no. 1, 11321. doi: 10.1038/s41598-018-29780-1.

29. McCaffrey A.P., Nakai H., Pandey K., Huang Z., Salazar F.H., Xu H., Wieland S.F., Marion P.L., Kay M.A. Inhibition of hepatitis B virus in mice by RNA interference. Nat. Biotechnol., 2003, Vol. 21, no. 6, pp. 639-644.

30. Netea M.G., Quintin J., van der Meer J.W.M. Trained Immunity: A Memory for Innate Host Defense. Cell Host Microbe, 2011, Vol. 9, no. 5, pp. 355-361.

31. Onomoto K., Onoguchi K., Yoneyama M. Regulation of RIG-I-like receptor-mediated signaling: interaction between host and viral factors. Cell. Mol. Immunol., 2021, Vol. 18, no. 3, pp. 539-555.

32. Reimer-Michalski E.M., Conrath U. Innate immune memory in plants. Semin. Immunol., 2016, Vol. 28, no. 4, pp. 319-327.

33. Smatti M.K., Asmaa A., Thani A., Yassine H.M. Viral-induced enhanced disease illness. Front. Microbiol. 2018, Vol. 9, 2991. doi: 10.3389/fmicb.2018.02991.

34. Soye K.J., Trottier C., Richardson C.D., Ward B.J., Miller W.H. Jr. RIG-I is required for the inhibition of measles virus by retinoids. PLoS One, 2011, Vol. 6, no. 7, e22323. doi: 10.1371/journal.pone.0022323.

35. Stetson D.B., Medzhitov R. Type I interferons in host defense. Immunity. 2006, Vol. 25, no. 3, pp. 373-381.

36. Tirado S.M., Yoon K.J. Antibody-dependent enhancement of virus infection and disease. Viral Immunol., 2003, Vol. 16, no. 1, pp. 69-86.

37. van der Veen A.G., Maillard P.V., Schmidt J.M., Lee S.A., Deddouche-Grass S., Borg A., Kjær S., Snijders A.P., Reis e Sousa C. The RIG-I-like receptor LGP2 inhibits Dicer-dependent processing of long double-stranded RNA and blocks RNA interference in mammalian cells. EMBO J., 2018, Vol. 37, no. 4, e97479. doi:10.15252/embj.201797479.

38. Wan Y., Shang J., Sun S., Tai W., Chen J., Geng Q., He L., Chen Y., Wu J., Shi Z., Zhou Y., Du L., Li F. Molecular mechanism for antibody-dependent enhancement of coronavirus entry. J. Virol., 2020, Vol. 94, no. 5, pp. 2015-2019.

39. Wei W., Morrish T.A., Alisch R.S., Moran J.V. A transient assay reveals that cultured human cells can accommodate multiple LINE-1 retrotransposition events. Anal. Biochem., 2000, Vol. 284, no. 2, pp. 435-438.

40. Wicker T., Sabot F., Hua-Van A., Bennetzen J.L., Capy P., Chalhoub B., Flavell A., Leroy P., Morgante M., Panaud O., Paux E., SanMiguel P., Schulman A. A unified classification system for eukaryotic transposable elements. Nat. Rev. Genet., 2007, Vol. 8, no. 12, pp. 973-982.

41. Wu J., Chen Z.J. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids. Annu. Rev. Immunol., 2014, Vol. 32, pp. 461-488.

42. Yip M.S., Cheung C.Y., Li P.H., Bruzzone R., Malik P.J.S., Martial J. Investigation of Antibody-Dependent Enhancement (ADE) of SARS coronavirus infection and its role in pathogenesis of SARS. BMC Proc., 2011, Vol. 5, P80. doi: 10.1186/1753-6561-5-s1-p80.

43. Yokota T., Sakamoto N., Enomoto N., Tanabe Y., Miyagishi M., Maekawa S., Yi L., Kurosaki M., Taira K., Watanabe M., Mizusawa H. Inhibition of intracellular hepatitis C virus replication by synthetic and vector-derived small interfering RNAs. EMBO Rep. 2003, Vol. 4, no. 6, pp. 602-608.

44. Zempleni J. Milk exosomes: beyond dietary microRNAs. Genes Nutr., 2017, Vol. 12, 12. doi: 10.1186/s12263-017-0562-6.