Трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) у пациентов с эндокринной офтальмопатией и болезнью Грейвса – предиктор эффективности лечения

Существующие терапевтические подходы к лечению эндокринной офтальмопатии (ЭОП) основываются на неспецифической иммуносупрессии глюкокортикоидами (ГК) и лучевой терапии орбит. При этом часть пациентов остаются резистентными к лечению. В предыдущем исследовании мы выявили высокие уровни солюбилизированных рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R и цитокина TGF-β1 у пациентов с длительно существующей нелеченой ЭОП и болезнью Грейвса (БГ) в состоянии эутиреоза. Уровень TGF-β1 был значимо выше у пациентов с ЭОП по сравнению со здоровыми лицами и повышался с увеличением длительности ЭОП, что свидетельствовало об активации регуляторного звена иммунной системы, направленной на супрессию аутоиммунного процесса.

Целью настоящей работы явилось исследование динамики TGF-β1 и рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R на фоне проведения иммуносупрессивной терапии высокими дозами ГК как возможных предикторов эффективности лечения.

В исследование были включены 49 пациентов (98 орбит) с БГ в состоянии эутиреоза и субклинического тиреотоксикоза и ЭОП в активной фазе, не получавших ранее лечения по поводу ЭОП. Определены концентрации цитокина TGF-β1, sTNFα-RI и sTNFα-R2, sIL-2R, антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), свободных фракций тироксина (свТ4) и трийодтиронина (свТЗ), ТТГ в сыворотке крови. Выполнено ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ ЩЖ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) / магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит. Пациентам была назначена иммуносупрессивная терапия высокими дозами ГК (метилпреднизолоном) в режиме пульс-терапии, в стандартной дозировке 4500-8000 мг с учетом тяжести и активности клинических проявлений ЭОП. Обследование проводилось через 3, 6, 12 месяцев от начала лечения.

1. Свириденко Н.Ю., Бессмертная Е.Г., Беловалова И.М., Михеенков А.А., Шеремета М.С., Никанкина Л.В., Малышева Н.М. Аутоантитела, иммуноглобулины и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией // Проблемы эндокринологии, 2020. Т. 66, № 5. С. 15-23.

2. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекионных заболеваний человека // Медицинский академический журнал, 2013. T. 1, № 3. С. 18-41.

3. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. СПб.: Фолиант, 2018. 512 c.

4. Стагниева И.В., Бойко Н.В., Гукасян Е.Л., Бачурина А.С. Цитокины в диагностике воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Российская ринология, 2017. Т. 25, № 4. С. 43-47.

5. Таскина Е.С., Харинцева С.В. Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной офтальмопатии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2018. Т. 14, № 4. С. 183-191.

6. Чепурина А.А., Свириденко Н.Ю., Ремизов О.В., Беловалова И.М.. Визуализирующие методы исследования в диагностике эндокринной офтальмопатии // Медицинская визуализация, 2012. № 1. С. 36-44.

7. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 c.

8. Bahn R.S. Graves’ Ophthalmopathy. N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 362, no. 8, pp. 726-738.

9. Bartalena L., Baldeschi L., Boboridis K., Eckstein A., Kahaly G.J., Marcocci C., Perros P., Salvi M., Wiersinga W.M. European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur. Thyroid J., 2016, no. 5, pp. 9-26.

10. Bartalena L., Veronesi G., Krassas G.E., Wiersinga W.M., Marcocci C., Marinò M., Salvi M., Daumerie C., Bournaud C., Stah M.., Sassi L., Azzolini C., Boboridis K.G., Mourits M.P., Soeters M.R., Baldeschi L., Nardi M., Currò N., Boschi A., Bernard M., von Arx G., Perros P., Kahaly G.J. Does early response to intravenous glucocorticoids predict the final outcome in patients with moderate-to-severe and active Graves’ orbitopathy? J. Endocrinol. Invest., 2017, Vol. 40, no. 5, pp. 547-553.

11. Bertoli-Avella A.M., Gillis E., Morisaki H., Verhagen J.M.A., de Graaf B.M., van de Beek G., Gallo E., Kruithof B.P.T., Venselaar H., Myers L.A., Laga S., Doyle A.J., Oswald G., van Cappellen G.W.A., Yamanaka I., van der Helm R.M., Beverloo B., de Klein A., Pardo L., Lammens M., Evers C., Devriendt K., Dumoulein M., Timmermans J., Bruggenwirth H.T., Verheijen F., Rodrigus I., Baynam G., Kempers M., Saenen J., van Craenenbroeck E.M., Minatoya K., Matsukawa R., Tsukube T., Kubo N., Hofstra R., Goumans M.J., Bekkers J.A., Roos-Hesselink J.W., van de Laar I.M.B.H., Dietz H.C., van Laer L., Morisaki T., Wessels M.W., Loeys B.L. Mutations in a TGF-beta ligand, TGFβ3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections. J. Am. Coll. Cardiol., 2015, Vol. 65, no. 13, pp. 1324-1336.

12. Bierie B., Moses H.L. TGF-beta and cancer. Cytokine growth factor. Reviews, 2006, Vol. 17, pp. 29-40.

13. Duffy S.S., Keating B.A., Moalem-Taylor G. Adoptive Transfer of regulatory T cells as a promising immunotherapy for the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurosci., 2019, Vol. 13, 1107. doi: 10.3389/fnins.2019.01107.

14. Dik W.A., Virakul S., van Steensel L. Current perspectives on the role of orbital fibroblasts in the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy. Exp. Eye Res., 2016, Vol. 142, pp. 83-91.

15. Efstratios K., Evangelos S., Marek R., Djuro M., George M. The role of transforming growth factor beta in thyroid autoimmunity: current knowledge and future perspectives. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2021. doi: 10.1007/s11154-021-09685-7.

16. Kahaly G., Bartalena L., Hegedüs L., Leenhardt L., Poppe K., Pearce S.H. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur. Thyroid J., 2018, Vol. 7, no. 4, pp. 167-186.

17. Kajdaniuk D., Marek B., Niedziołka-Zielonka D., Foltyn W., Nowak M., Siemińska L., Borgiel-Marek H., Głogowska-Szeląg J., Ostrowska Z., Drożdż L., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood of healthy people and patients with Graves’ orbitopathy – a new mechanism of glucocorticoids action? Endocrinоl. Pol., 2014, Vol. 65, no. 5, pp. 348-356.

18. Kardalas E., Maraka S., Papagianni M., Paltoglou G., Siristatidis C., Mastorakos G. TGF-β Physiology as a novel therapeutic target regarding autoimmune thyroid diseases: where do we stand and what to expect. Medicina, 2021, Vol. 57, no. 6, pp. 621-635.

19. Lebrun J. The dual role of TGFβ in human cancer: from tumor suppression to cancer metastasis. ISRN Mol. Biol., 2012, Vol. 2012, 381428. doi: 10.5402/2012/381428.

20. Marek A., Brodzicki J., Liberek A. Korzon M. TGF-β (transforming growth factor-β) in chronic inflammatory conditions – a new diagnostic and prognostic marker? Med. Sci. Monit., 2002, Vol. 8, no. 7, pp. 145-151.

21. Marković M., Ignjatović S., Dajak M., Majkić-Singh N. Placental growth factor as short-term predicting biomarker in acute coronary syndrome patients with non-ST elevation myocardial infarction. South Med. J., 2010, Vol. 103, no. 10, pp. 982-987.

22. Myśliwiec J., Kretowsk A., Stepień A., Kinalska I. Serum Levels of Soluble TNFα Receptors (sTNFR1 and sTNFR2) during corticosteroid treatment in patients with graves’ ophthalmopathy. Immunol. Invest., 2004, Vol.33, no. 1, pp. 61-68.

23. Pohlers D., Brenmoehl J., Löffler I., Müller C.K., Leipner C., Schultze-Mosgau S., Stallmach A., Kinne R.W., Wolf G. TGF-beta and fibrosis in different organs – molecular pathwayimpsrints. Biochim. Biophys. Acta, 2009, Vol. 1792, no. 8, pp.746-756.

24. Salvi M., Campi I. Medical treatment of graves’ orbitopathy. Horm. Metab. Res., 2015, Vol. 47, no. 10, pp. 779-788.

25. Smith T.J., Hoa N. Immunoglobulins from patients with Graves’ disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-I receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, Vol. 89, no. 10, pp. 5076-5080.

26. Takeda N., Hara H., Fujiwara T., Kanaya T., Maemura S., Komuro I. TGF-β Signaling-Related Genes and Thoracic Aortic – Aneurysms and Dissections. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 7, 2125. doi: 10.3390/ijms19072125.

27. Wiersinga W.M., Perros P., Kahaly G.J., Mourits M.P., Baldeschi L., Boboridis K., Boschi A., Dickinson A.J., Kendall-Taylor P., Krassas G.E., Lane C.M., Lazarus J.H., Marcocci C., Marino M., Nardi M., Neoh C., Orgiazzi J., Pinchera A., Pitz S., Prummel M.F., Sartini M.S., Stahl M., von Arx G. Clinical assessment of patients with Graves’ Orbitopathy: The European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur. J. Endocrinol., 2006, Vol. 155, no. 3, pp. 387-389.