mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TGF-2514mimmun-2514Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESТрансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) у пациентов с эндокринной офтальмопатией и болезнью Грейвса – предиктор эффективности леченияTransforming growth factor β1 (TGF-β1) in patients with endocrine ophthalmopathy and Graves’ disease: A predictor of treatment efficiencyhttps://orcid.org/0000-0002-8538-5354СвириденкоН. Ю.SviridenkoN. Yu.

Свириденко Наталья Юрьевна, д.м.н., профессор, заместитель директора института клинической эндокринологии по лечебной работе, главный научный сотрудник отдела терапевтической эндокринологии

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, 11Тел./факс: 8 (916) 435-54-93

Sviridenko Natalya Yu. MD, PhD (Medicine), Professor, Deputy Director for Clinics, Chief Research Associate, Department of Therapeutic Endocrinology

117036, Moscow, D. Ulyanov str., 11Phone: 7 (916) 435-54-93

natsvir@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5910-6502БессмертнаяЕ. Г.BessmertnayaE. G.

к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения диабетической ретинопатии и офтальмохирургии

Москва

PhD (Medicine), Leading Research Associate, Department of ВDiabetic Retinopathy and Eye Surgery

Moscow

bessmertnaya.eg@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9954-7641БеловаловаИ. М.BelovalovaI. M.

к.м.н., доцент кафедры института высшего и дополнительного профессионального образования

Москва

PhD (Medicine), Associate Professor, Institute of Higher and Additional Education

Moscow

belovalova.irina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3785-0335ШереметаМ. С.SheremetaM. S.

к.м.н., заведующая отделом радионуклидной диагностики и терапии

Москва

PhD (Medicine), Head, Department of Radionuclide Diagnostics and Therapy

Moscow

marina888@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2812-7017БабаеваД. М.BabaevaD. M.

врач-рентгенолог отделения КТ и МРТ

Москва

Climical Radiologist, Computer Tomography and MRI Department

Moscow

dianababaeva1@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7321-9052МалышеваН. М.MalyshevaN. M.

к.б.н., ведущий научный сотрудник клинико-диагностической лаборатории

Москва

PhD (Biology). Leading Research Associate, Clinical Diagnostic Laboratory

Moscow

natalya.m@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702ТрошинаЕ. А.TroshinaE. A.

д.м.н., профессор, член-корр. РАН, директор Института клинической эндокринологии

Москва

PhD, MD (Medicine), Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences, Director, Institute of Clinical Endocrinology

Moscow

troshina@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГ. А.MelnichenkoG. A.

д.м.н., академик РАН, профессор, заместитель директора по науке

Москва

PhD, MD (Medicine), Full Member of Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Research

Moscow

teofrast2000@mail.ruФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения РФРоссияMedical Research Centre of EndocrinologyRussian Federation2022311020222459931006Copyright © Свириденко Н.Ю., Бессмертная Е.Г., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Бабаева Д.М., Малышева Н.М., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А., 20222022Свириденко Н.Ю., Бессмертная Е.Г., Беловалова И.М., Шеремета М.С., Бабаева Д.М., Малышева Н.М., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А.Sviridenko N.Y., Bessmertnaya E.G., Belovalova I.M., Sheremeta M.S., Babaeva D.M., Malysheva N.M., Troshina E.A., Melnichenko G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2514

Существующие терапевтические подходы к лечению эндокринной офтальмопатии (ЭОП) основываются на неспецифической иммуносупрессии глюкокортикоидами (ГК) и лучевой терапии орбит. При этом часть пациентов остаются резистентными к лечению. В предыдущем исследовании мы выявили высокие уровни солюбилизированных рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R и цитокина TGF-β1 у пациентов с длительно существующей нелеченой ЭОП и болезнью Грейвса (БГ) в состоянии эутиреоза. Уровень TGF-β1 был значимо выше у пациентов с ЭОП по сравнению со здоровыми лицами и повышался с увеличением длительности ЭОП, что свидетельствовало об активации регуляторного звена иммунной системы, направленной на супрессию аутоиммунного процесса.

Целью настоящей работы явилось исследование динамики TGF-β1 и рецепторов цитокинов: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R на фоне проведения иммуносупрессивной терапии высокими дозами ГК как возможных предикторов эффективности лечения.

В исследование были включены 49 пациентов (98 орбит) с БГ в состоянии эутиреоза и субклинического тиреотоксикоза и ЭОП в активной фазе, не получавших ранее лечения по поводу ЭОП. Определены концентрации цитокина TGF-β1, sTNFα-RI и sTNFα-R2, sIL-2R, антител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ), свободных фракций тироксина (свТ4) и трийодтиронина (свТЗ), ТТГ в сыворотке крови. Выполнено ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ ЩЖ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) / магнитно-резонансная томография (МРТ) орбит. Пациентам была назначена иммуносупрессивная терапия высокими дозами ГК (метилпреднизолоном) в режиме пульс-терапии, в стандартной дозировке 4500-8000 мг с учетом тяжести и активности клинических проявлений ЭОП. Обследование проводилось через 3, 6, 12 месяцев от начала лечения.

Через 3 и 6 месяцев от начала введения ГК резистентными к лечению оставались более 30% пациентов. У пациентов с положительной динамикой ЭОП уровень TGF-β1 существенно не изменился. У пациентов, резистентных к лечению ГК, уровень TGF-β1 достоверно снизился по сравнению с пациентами с положительной динамикой. Уровень sTNFR1, sTNFα-R2 существенно не изменился. Достоверных отличий уровней антител к рТТГ, тиреоидных гормонов у пациентов резистентных к лечению ГК и с положительной динамикой не отмечено.Иммуносупрессивная терапия высокими дозами метилпреднизолона в режиме пульс-терапии показала высокую эффективностью и хорошую переносимость, при этом часть пациентов остаются резистентными к лечению. Более низкие показатели цитокина TGF-β1 исходно и в процессе лечения позволяют использовать TGF-β1 в качестве биомаркера активности процесса, эффективности лечения и прогноза заболевания. Активация TGF-β1, как фактора роста фибробластов, может способствовать развитию фиброза, косоглазия и диплопии.

Current therapeutic approaches to the treatment of endocrine ophthalmopathy (EOP) are based on nonspecific immunosuppression with glucocorticosteroids (GCs) and radiation therapy of the eye orbits. However, some patients exhibit resistance to the treatment. In a previous study, we have detected high levels of soluble cytokine receptors: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R, and the TGF-β1 cytokine in euthyroid patients with long-lasting non-treated EOP and Graves’ disease (GD). TGF-β1 level was significantly higher in the patients with EOP compared to healthy individuals, and increased with prolonged EOP duration, thus suggesting activation of the factors regulating immune system which promote suppression of the autoimmune process. The aim of this work was to study the dynamics of TGF-β1 and cytokine receptors: sTNFα-R1, sTNFα-R2, sIL-2R in the course of immunosuppressive therapy with high doses of GCs, as possible predictors of treatment efficacy. The study included 49 patients (98 eye orbits) with GD of euthyroid state and subclinical thyrotoxicosis, and the persons with EOP in active phase, who had not previously treatment for EOP. Concentrations of TGF-β1 cytokine, sTNFα-RI and sTNFα-R2, sIL-2R, antibodies to the thyroid-stimulating hormone receptor (rTSH), free fractions of thyroxine (fT4) and triiodothyronine (fT3), TSH in blood serum were determined in blood serum. Ultrasound examination of the thyroid gland (ultrasound of the thyroid gland), multi-layer computed tomography (MSCT)/magnetic resonance imaging (MRI) of the orbits were also performed. The patients were administered immunosuppressive therapy with high doses of HCs (methylprednisolone) in the course of pulse therapy, at a standard dosage of 4500-8000 mg, taking into account the severity and activity of the EOP clinical manifestations. The examination was carried out 3, 6, 12 months after starting the treatment. 3 and 6 months after the GC administration, more than 30% of patients remained resistant to treatment. The levels of TGF-β1 did not change significantly in the patients with positive EOP dynamics. In the patients resistant to GC treatment, the level of TGF-β1 was significantly decreased compared with patients who showed positive clinical dynamics. The level of sNFR1 and sNFaR2 did not change significantly. There were no significant differences in the levels of antibodies to rTSH, thyroid hormones in the patients resistant to GC treatment and with positive dynamics.

Immunosuppressive therapy with high-dose of methylprednisolone in pulse therapy regimen showed high efficacy and good tolerability, while some patients remain resistant to treatment. Lower levels of TGF-β1 cytokine at initial time and during the treatment allow usage of TGF-β1 levels as a biomarker of the activity of the process, treatment efficiency, and prognosis of the disease. Activation of TGF-β1, a fibroblast growth factor, may contribute to the development of fibrosis, strabismus, and diplopia.

болезнь Грейвсаэндокринная офтальмопатияцитокиныантителаглюкокортикоидыGraves’ diseaseendocrine ophthalmopathycytokinesantibodiesglucocorticoidsДанная работа выполнена в соответствие с планом государственного задания. Регистрационный номер АААА-А20-120011790180-4. Эпидемиологические и молекулярно-клеточные характеристики опухолевых, аутоиммунных и йододефицитных тиреопатий, как основа профилактики осложнений и персонализации лечения.ReferencesСвириденко Н.Ю., Бессмертная Е.Г., Беловалова И.М., Михеенков А.А., Шеремета М.С., Никанкина Л.В., Малышева Н.М. Аутоантитела, иммуноглобулины и цитокиновый профиль у пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией // Проблемы эндокринологии, 2020. Т. 66, № 5. С. 15-23.Sviridenko N.Yu., Bessmertnaya E.G., Belovalova I.M., Mikheenkov A.A., Sheremeta M.S., Nikankina L.V., Malysheva N.M. Autoantibodies, immunoglobulins and cytokine profile in patients with graves’ disease and graves’ orbitopathy. Problemy endokrinologii = Problems of Endocrinology, 2020, Vol. 66, no. 5, pp. 15-23. (In Russ.)Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекионных заболеваний человека // Медицинский академический журнал, 2013. T. 1, № 3. С. 18-41.Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis of infectious and noninfectious human diseases. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal = Medical Academic Journal, 2013, Vol. 1, no. 3, pp. 18-41. (In Russ.)Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. СПб.: Фолиант, 2018. 512 c.Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis and treatment of human diseases. St. Petersburg: Foliant, 2018. 512 p.Стагниева И.В., Бойко Н.В., Гукасян Е.Л., Бачурина А.С. Цитокины в диагностике воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Российская ринология, 2017. Т. 25, № 4. С. 43-47.Stagnieva I.V., Boiko N.V., Gukasyan E.L., Bachurina A.S. The role of cytokines in the diagnostics of inflammatory diseases of the upper respiratory tract. Rossiyskaya rinologiya = Russian Rhinology, 2017, Vol. 25, no. 4, pp. 43-47. (In Russ.)Таскина Е.С., Харинцева С.В. Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной офтальмопатии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2018. Т. 14, № 4. С. 183-191.Taskina E.S., Kharintseva S.V. Morphofunctional characteristics and immunological regulation of the orbital fibroblasts function in endocrine ophthalmopathy. Klinicheskaya i eksperimentalnaya tireoidologiya = Clinical and Experimental Thyroidology, 2018, Vol. 14, no. 4, pp. 183-191. (In Russ.)Чепурина А.А., Свириденко Н.Ю., Ремизов О.В., Беловалова И.М.. Визуализирующие методы исследования в диагностике эндокринной офтальмопатии // Медицинская визуализация, 2012. № 1. С. 36-44.Chepurina A.A., Sviridenko N.Y., Remizov O.V., Belovalova I.M. Imaging Methods in the Diagnosis of Thyroid-Associated Orbitopathy. Meditsinskaya vizualizatsiya = Medical Visualization, 2012, no. 1, pp. 36-44. (In Russ.)Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 c.Yarilin A.A. Immunologia. Мoscow: GEOTAR-Media, 2010. 752 p.Bahn R.S. Graves’ Ophthalmopathy. N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 362, no. 8, pp. 726-738.Bahn R.S. Graves’ Ophthalmopathy. N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 362, no. 8, pp. 726-738.Bartalena L., Baldeschi L., Boboridis K., Eckstein A., Kahaly G.J., Marcocci C., Perros P., Salvi M., Wiersinga W.M. European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur. Thyroid J., 2016, no. 5, pp. 9-26.Bartalena L., Baldeschi L., Boboridis K., Eckstein A., Kahaly G.J., Marcocci C., Perros P., Salvi M., Wiersinga W.M. European Thyroid Association/European Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur. Thyroid J., 2016, no. 5, pp. 9-26.Bartalena L., Veronesi G., Krassas G.E., Wiersinga W.M., Marcocci C., Marinò M., Salvi M., Daumerie C., Bournaud C., Stah M.., Sassi L., Azzolini C., Boboridis K.G., Mourits M.P., Soeters M.R., Baldeschi L., Nardi M., Currò N., Boschi A., Bernard M., von Arx G., Perros P., Kahaly G.J. Does early response to intravenous glucocorticoids predict the final outcome in patients with moderate-to-severe and active Graves’ orbitopathy? J. Endocrinol. Invest., 2017, Vol. 40, no. 5, pp. 547-553.Bartalena L., Veronesi G., Krassas G.E., Wiersinga W.M., Marcocci C., Marinò M., Salvi M., Daumerie C., Bournaud C., Stah M.., Sassi L., Azzolini C., Boboridis K.G., Mourits M.P., Soeters M.R., Baldeschi L., Nardi M., Currò N., Boschi A., Bernard M., von Arx G., Perros P., Kahaly G.J. Does early response to intravenous glucocorticoids predict the final outcome in patients with moderate-to-severe and active Graves’ orbitopathy? J. Endocrinol. Invest., 2017, Vol. 40, no. 5, pp. 547-553.Bertoli-Avella A.M., Gillis E., Morisaki H., Verhagen J.M.A., de Graaf B.M., van de Beek G., Gallo E., Kruithof B.P.T., Venselaar H., Myers L.A., Laga S., Doyle A.J., Oswald G., van Cappellen G.W.A., Yamanaka I., van der Helm R.M., Beverloo B., de Klein A., Pardo L., Lammens M., Evers C., Devriendt K., Dumoulein M., Timmermans J., Bruggenwirth H.T., Verheijen F., Rodrigus I., Baynam G., Kempers M., Saenen J., van Craenenbroeck E.M., Minatoya K., Matsukawa R., Tsukube T., Kubo N., Hofstra R., Goumans M.J., Bekkers J.A., Roos-Hesselink J.W., van de Laar I.M.B.H., Dietz H.C., van Laer L., Morisaki T., Wessels M.W., Loeys B.L. Mutations in a TGF-beta ligand, TGFβ3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections. J. Am. Coll. Cardiol., 2015, Vol. 65, no. 13, pp. 1324-1336.Bertoli-Avella A.M., Gillis E., Morisaki H., Verhagen J.M.A., de Graaf B.M., van de Beek G., Gallo E., Kruithof B.P.T., Venselaar H., Myers L.A., Laga S., Doyle A.J., Oswald G., van Cappellen G.W.A., Yamanaka I., van der Helm R.M., Beverloo B., de Klein A., Pardo L., Lammens M., Evers C., Devriendt K., Dumoulein M., Timmermans J., Bruggenwirth H.T., Verheijen F., Rodrigus I., Baynam G., Kempers M., Saenen J., van Craenenbroeck E.M., Minatoya K., Matsukawa R., Tsukube T., Kubo N., Hofstra R., Goumans M.J., Bekkers J.A., Roos-Hesselink J.W., van de Laar I.M.B.H., Dietz H.C., van Laer L., Morisaki T., Wessels M.W., Loeys B.L. Mutations in a TGF-beta ligand, TGFβ3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections. J. Am. Coll. Cardiol., 2015, Vol. 65, no. 13, pp. 1324-1336.Bierie B., Moses H.L. TGF-beta and cancer. Cytokine growth factor. Reviews, 2006, Vol. 17, pp. 29-40.Bierie B., Moses H.L. TGF-beta and cancer. Cytokine growth factor. Reviews, 2006, Vol. 17, pp. 29-40.Duffy S.S., Keating B.A., Moalem-Taylor G. Adoptive Transfer of regulatory T cells as a promising immunotherapy for the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurosci., 2019, Vol. 13, 1107. doi: 10.3389/fnins.2019.01107.Duffy S.S., Keating B.A., Moalem-Taylor G. Adoptive Transfer of regulatory T cells as a promising immunotherapy for the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurosci., 2019, Vol. 13, 1107. doi: 10.3389/fnins.2019.01107.Dik W.A., Virakul S., van Steensel L. Current perspectives on the role of orbital fibroblasts in the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy. Exp. Eye Res., 2016, Vol. 142, pp. 83-91.Dik W.A., Virakul S., van Steensel L. Current perspectives on the role of orbital fibroblasts in the pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy. Exp. Eye Res., 2016, Vol. 142, pp. 83-91.Efstratios K., Evangelos S., Marek R., Djuro M., George M. The role of transforming growth factor beta in thyroid autoimmunity: current knowledge and future perspectives. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2021. doi: 10.1007/s11154-021-09685-7.Efstratios K., Evangelos S., Marek R., Djuro M., George M. The role of transforming growth factor beta in thyroid autoimmunity: current knowledge and future perspectives. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2021. doi: 10.1007/s11154-021-09685-7.Kahaly G., Bartalena L., Hegedüs L., Leenhardt L., Poppe K., Pearce S.H. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur. Thyroid J., 2018, Vol. 7, no. 4, pp. 167-186.Kahaly G., Bartalena L., Hegedüs L., Leenhardt L., Poppe K., Pearce S.H. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur. Thyroid J., 2018, Vol. 7, no. 4, pp. 167-186.Kajdaniuk D., Marek B., Niedziołka-Zielonka D., Foltyn W., Nowak M., Siemińska L., Borgiel-Marek H., Głogowska-Szeląg J., Ostrowska Z., Drożdż L., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood of healthy people and patients with Graves’ orbitopathy – a new mechanism of glucocorticoids action? Endocrinоl. Pol., 2014, Vol. 65, no. 5, pp. 348-356.Kajdaniuk D., Marek B., Niedziołka-Zielonka D., Foltyn W., Nowak M., Siemińska L., Borgiel-Marek H., Głogowska-Szeląg J., Ostrowska Z., Drożdż L., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood of healthy people and patients with Graves’ orbitopathy – a new mechanism of glucocorticoids action? Endocrinоl. Pol., 2014, Vol. 65, no. 5, pp. 348-356.Kardalas E., Maraka S., Papagianni M., Paltoglou G., Siristatidis C., Mastorakos G. TGF-β Physiology as a novel therapeutic target regarding autoimmune thyroid diseases: where do we stand and what to expect. Medicina, 2021, Vol. 57, no. 6, pp. 621-635.Kardalas E., Maraka S., Papagianni M., Paltoglou G., Siristatidis C., Mastorakos G. TGF-β Physiology as a novel therapeutic target regarding autoimmune thyroid diseases: where do we stand and what to expect. Medicina, 2021, Vol. 57, no. 6, pp. 621-635.Lebrun J. The dual role of TGFβ in human cancer: from tumor suppression to cancer metastasis. ISRN Mol. Biol., 2012, Vol. 2012, 381428. doi: 10.5402/2012/381428.Lebrun J. The dual role of TGFβ in human cancer: from tumor suppression to cancer metastasis. ISRN Mol. Biol., 2012, Vol. 2012, 381428. doi: 10.5402/2012/381428.Marek A., Brodzicki J., Liberek A. Korzon M. TGF-β (transforming growth factor-β) in chronic inflammatory conditions – a new diagnostic and prognostic marker? Med. Sci. Monit., 2002, Vol. 8, no. 7, pp. 145-151.Marek A., Brodzicki J., Liberek A. Korzon M. TGF-β (transforming growth factor-β) in chronic inflammatory conditions – a new diagnostic and prognostic marker? Med. Sci. Monit., 2002, Vol. 8, no. 7, pp. 145-151.Marković M., Ignjatović S., Dajak M., Majkić-Singh N. Placental growth factor as short-term predicting biomarker in acute coronary syndrome patients with non-ST elevation myocardial infarction. South Med. J., 2010, Vol. 103, no. 10, pp. 982-987.Marković M., Ignjatović S., Dajak M., Majkić-Singh N. Placental growth factor as short-term predicting biomarker in acute coronary syndrome patients with non-ST elevation myocardial infarction. South Med. J., 2010, Vol. 103, no. 10, pp. 982-987.Myśliwiec J., Kretowsk A., Stepień A., Kinalska I. Serum Levels of Soluble TNFα Receptors (sTNFR1 and sTNFR2) during corticosteroid treatment in patients with graves’ ophthalmopathy. Immunol. Invest., 2004, Vol.33, no. 1, pp. 61-68.Myśliwiec J., Kretowsk A., Stepień A., Kinalska I. Serum Levels of Soluble TNFα Receptors (sTNFR1 and sTNFR2) during corticosteroid treatment in patients with graves’ ophthalmopathy. Immunol. Invest., 2004, Vol.33, no. 1, pp. 61-68.Pohlers D., Brenmoehl J., Löffler I., Müller C.K., Leipner C., Schultze-Mosgau S., Stallmach A., Kinne R.W., Wolf G. TGF-beta and fibrosis in different organs – molecular pathwayimpsrints. Biochim. Biophys. Acta, 2009, Vol. 1792, no. 8, pp.746-756.Pohlers D., Brenmoehl J., Löffler I., Müller C.K., Leipner C., Schultze-Mosgau S., Stallmach A., Kinne R.W., Wolf G. TGF-beta and fibrosis in different organs – molecular pathwayimpsrints. Biochim. Biophys. Acta, 2009, Vol. 1792, no. 8, pp.746-756.Salvi M., Campi I. Medical treatment of graves’ orbitopathy. Horm. Metab. Res., 2015, Vol. 47, no. 10, pp. 779-788.Salvi M., Campi I. Medical treatment of graves’ orbitopathy. Horm. Metab. Res., 2015, Vol. 47, no. 10, pp. 779-788.Smith T.J., Hoa N. Immunoglobulins from patients with Graves’ disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-I receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, Vol. 89, no. 10, pp. 5076-5080.Smith T.J., Hoa N. Immunoglobulins from patients with Graves’ disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-I receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, Vol. 89, no. 10, pp. 5076-5080.Takeda N., Hara H., Fujiwara T., Kanaya T., Maemura S., Komuro I. TGF-β Signaling-Related Genes and Thoracic Aortic – Aneurysms and Dissections. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 7, 2125. doi: 10.3390/ijms19072125.Takeda N., Hara H., Fujiwara T., Kanaya T., Maemura S., Komuro I. TGF-β Signaling-Related Genes and Thoracic Aortic – Aneurysms and Dissections. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 7, 2125. doi: 10.3390/ijms19072125.Wiersinga W.M., Perros P., Kahaly G.J., Mourits M.P., Baldeschi L., Boboridis K., Boschi A., Dickinson A.J., Kendall-Taylor P., Krassas G.E., Lane C.M., Lazarus J.H., Marcocci C., Marino M., Nardi M., Neoh C., Orgiazzi J., Pinchera A., Pitz S., Prummel M.F., Sartini M.S., Stahl M., von Arx G. Clinical assessment of patients with Graves’ Orbitopathy: The European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur. J. Endocrinol., 2006, Vol. 155, no. 3, pp. 387-389.Wiersinga W.M., Perros P., Kahaly G.J., Mourits M.P., Baldeschi L., Boboridis K., Boschi A., Dickinson A.J., Kendall-Taylor P., Krassas G.E., Lane C.M., Lazarus J.H., Marcocci C., Marino M., Nardi M., Neoh C., Orgiazzi J., Pinchera A., Pitz S., Prummel M.F., Sartini M.S., Stahl M., von Arx G. Clinical assessment of patients with Graves’ Orbitopathy: The European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur. J. Endocrinol., 2006, Vol. 155, no. 3, pp. 387-389.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.