Изменение фенотипа Т- и В-лимфоцитов при лечении радиоактивным йодом пациентов с болезнью Грейвса

Целью исследования явилось изучение особенностей субпопуляционного состава Т- и В-лимфоцитов и их взаимосвязей в динамике лечения радиоактивным йодом больных с болезнью Грейвса (БГ). Обследовано 36 женщин с верифицированным диагнозом БГ. Определение содержания тиреоидных гормонов осуществлялось методом иммунорадиометрического анализа. Уровень аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ) оценивался иммуноферментным методом. На основании комплексного предтерапевтического обследования всем пациентам назначалась фиксированная активность131 I от 400 до 700 МБк перорально. В качестве контроля обследовано 56 практически здоровых женщин. Исследование фенотипа Т- и В-лимфоцитов проводили методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции цельной крови. Установлено, что до момента лечения радиоактивным йодом у больных выявляется высокий уровень функциональной активности клеток, который определяется экспрессией CD25-антигена на Т-лимфоцитах и CD23-антигена на В-лимфоцитах. Высокий уровень функциональной активности клеток адаптивного иммунитета у больных с БГ проявляется на фоне повышенного уровня аутоантител к рТТГ. С помощью корреляционного анализа обнаружено, что у больных с БГ в период предтерапевтического обследования состояние тиреоидного статуса определяет стимуляцию функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и, соответственно, повышает уровень аутоиммунных процессов. Через 1 месяц после проведения радиойодтерапии (РЙТ) у больных с БГ на фоне транзиторного гипертиреоза (при сохранении повышенной концентрации аутоантител к рТТГ) количество активированных Т-лимфоцитов (включая Т-хелперы и цитотоксические Т-клетки) снижается до контрольных значений. Однако у больных сохраняется низкий уровень в крови цитотоксических Т-лимфоцитов и значительно повышается содержание Treg. При исследовании фенотипа В-лимфоцитов крови у больных с БГ через 1 месяц после РЙТ также обнаружено снижение количества В-клеток и активированных В-клеток памяти до уровня контрольного диапазона. При этом выявляется повышение уровней наивных В-лимфоцитов и В2-клеток, а также снижение количества активированных В1-лимфоцитов. Все изменения в субпопуляционном составе Т- и В-клеток и в их фенотипе развиваются на фоне полной потери взаимосвязей между исследуемыми показателями, что характеризует потерю тиреоидного контроля иммунных процессов и кооперативного взаимодействия клеток при развитии иммунного ответа. В целом, изменения фенотипа Т- и В-лимфоцитов в крови у больных с БГ через 1 месяц после лечения радиоактивным йодом отражают тенденцию к снижению функциональной активности клеток адаптивного иммунитета, что может реализовываться и в ингибировании аутоиммунных процессов.

1. Belenyuk V.D., Savchenko A.A., Borisov A.G., Kudryavtsev I.V. Features of peripheral blood B-cell subset phenotype are associated with clinical outcome of widespread purulent peritonitis. Russian Journal of Infection and Immunity, 2021, Vol. 11, no. 3, pp. 454-462. (In Russ.). doi: 10.15789/2220-7619-CBC-1397.

2. Corvilain B., Hamy A., Brunaud L., Borson-Chazot F., Orgiazzi J., Bensalem Hachmi L., Semrouni M., Rodien P., Lussey-Lepoutre C. Treatment of adult Graves’ disease. Ann. Endocrinol. (Paris), 2018, Vol. 79, no. 6, pp. 618-635.

3. Côté-Bigras S., Tran V., Turcotte S., Rola-Pleszczynski M., Verreault J., Rottembourg D. Impaired immune regulation after radioiodine therapy for Graves’ disease and the protective effect of Methimazole. Endocrine, 2016, Vol. 52, no. 3, pp. 587-596.

4. Davies T.F., Andersen S., Latif R., Nagayama Y., Barbesino G., Brito M., Eckstein A.K., Stagnaro-Green A., Kahaly G.J. Graves’ disease. Nat. Rev. Dis. Primers., 2020, Vol. 6, no. 1, 52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y.

5. Du W., Dong Q., Lu X., Liu X., Wang Y., Li W., Pan Z., Gong Q., Liang C., Gao G. Iodine-131 therapy alters the immune/inflammatory responses in the thyroids of patients with Graves’ disease. Exp. Ther. Med., 2017, Vol. 13, no. 3, pp. 1155-1159.

6. Engeroff P., Caviezel F., Mueller D., Thoms F., Bachmann M.F., Vogel M. CD23 provides a noninflammatory pathway for IgE-allergen complexes. J. Allergy Clin. Immunol., 2020, Vol. 145, no. 1, pp. 301-311.

7. Feng C., Li L., Zhou L., Li D., Liu M., Han S., Zheng B. Critical roles of the E3 ubiquitin ligase FBW7 in B-cell response and the pathogenesis of experimental autoimmune arthritis. Immunology, 2021, Vol. 164, no. 3, pp. 617-636.

8. Gallo D., Piantanida E., Gallazzi M., Bartalena L., Tanda M.L., Bruno A., Mortara L. Immunological drivers in Graves’ Disease: NK Cells as a Master Switcher. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2020, Vol. 11, 406. doi: 10.3389/fendo.2020.00406.

9. Giuliani C., Saji M., Bucci I., Napolitano G. Bioassays for TSH Receptor Autoantibodies, from FRTL-5 Cells to TSH Receptor-LH/CG Receptor Chimeras: The Contribution of Leonard D. Kohn. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2016, Vol. 7, 103. doi: 10.3389/fendo.2016.00103.

10. Ji X., Wan J., Chen R., Wang H., Huang L., Wang S., Su Z., Xu H. Low frequency of IL-10-producing B cells and high density of ILC2s contribute to the pathological process in Graves’ disease, which may be related to elevated-TRAb levels. Autoimmunity, 2020, Vol. 53, no. 2, pp. 78-85.

11. Kageyama Y., Katayama N. Ontogeny of human B1 cells. Int. J. Hematol., 2020, Vol. 111, no. 5, pp. 628-633.

12. Klotz L., Burgdorf S., Dani I., Saijo K., Flossdorf J., Hucke S., Alferink J., Nowak N., Beyer M., Mayer G., Langhans B., Klockgether T., Waisman A., Eberl G., Schultze J., Famulok M., Kolanus W., Glass C., Kurts C., Knolle P.A. The nuclear receptor PPAR gamma selectively inhibits Th17 differentiation in a T cell-intrinsic fashion and suppresses CNS autoimmunity. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 10, pp. 2079-2089.

13. Kudryavtsev I.V., Subbotovskaya A.I. Application of six-color flow cytometric analysis for immune profile monitoring. Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 19-26. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26.

14. Li J.F., Xie L.J., Qin L.P., Liu Y.F., Zhang T.J., Huang Y., Cheng M.H. Apoptosis gene reprograming of human peripheral blood mononuclear cells induced by radioiodine-131 ((131)I) irradiation. Indian J. Med. Res., 2019, Vol. 149, no. 5, pp. 627-632.

15. Lindgren O., Asp P., Sundlöva., Tennvall J., Shahida B., Planck T., Åsman P., Lantz M. The effect of radioiodine treatment on trab, Anti-TPO, and Anti-TG in graves’ disease. Eur. Thyroid J., 2019, Vol. 8, no. 2, pp. 64-69.

16. Lushova A.A., Zheremyan E.A., Astakhova E.A., Spiridonova A.B., Byazrova M.G., Filatov A.V. B-lymphocyte subsets: functions and molecular markers. Immunologiya, 2019, Vol. 40, no. 6, pp. 63-76. (In Russ.). doi: 10.24411/0206-4952-2019-16009.

17. Mahmoodpoor A., Paknezhad S., Shadvar K., Hamishehkar H., Movassaghpour A.A., Sanaie S., Ghamari A.A., Soleimanpour H. Flow Cytometry of CD64, HLA-DR, CD25, and TLRs for Diagnosis and Prognosis of Sepsis in Critically Ill Patients Admitted to the Intensive Care Unit: A Review Article. Anesth. Pain Med., 2018, Vol. 8, no. 6, e83128. doi: 10.5812/aapm.83128.

18. Riley A.S., McKenzie G.A.G., Green V., Schettino G., England R.J.A., Greenman J. The effect of radioiodine treatment on the diseased thyroid gland. Int. J. Radiat. Biol., 2019, Vol. 95, no. 12, pp. 1718-1727.

19. Sánchez Á., Contreras-Jurado C., Rodríguez D., Regadera J., Alemany S., Aranda A. Hematopoiesis in aged female mice devoid of thyroid hormone receptors. J. Endocrinol., 2020, Vol. 244, no. 1, pp. 83-94.

20. Savchenko A.A., Dudina M.A., Borisov A.G., Dogadin S.A., Kudryavtsev I.V., Moshev A.V., Mankovskiy V.А. Effects of helper and regulatory T cells upon phenotypic composition of blood B lymphocytes and thyroid gland in Graves’ disease. Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 3, pp. 431-438. (In Russ.). doi: 10.15789/1563-0625-2018-3-431-438.

21. Struja T., Kutz A., Fischli S., Meier C., Mueller B., Recher M., Schuetz P. Is Graves’ disease a primary immunodeficiency? New immunological perspectives on an endocrine disease. BMC Med., 2017, Vol. 15, no. 1, 174. doi: 10.1186/s12916-017-0939-9.

22. Sutherland D.R., Ortiz F., Quest G., Illingworth A., Benko M., Nayyar R., Marinov I. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin. Cytom., 2018, Vol. 94, no. 4, pp. 637-651.

23. Sutton B.J., Davies A.M. Structure and dynamics of IgE-receptor interactions: FcεRI and CD23/FcεRII. Immunol. Rev., 2015, Vol. 268, no. 1, pp. 222-235.

24. Troshina E.A., Sviridenko N.Yu., Vanushko V.E., Rumyantsev P.O., Fadeev V.V., Petunina N.A. Federal clinical recommendations of the Russian Association of Endocrinologists for the diagnosis and treatment of toxic goiter. Clinical and Experimental Thyroidology, 2014, Vol. 10, no. 3, pp. 8-19. (In Russ.).

25. Wiersinga W.M. Graves’ Disease: Can It Be Cured? Endocrinol. Metab. (Seoul), 2019, Vol. 34, no. 1, pp. 29-38.

26. Zhang D., Qiu X., Li J., Zheng S., Li L., Zhao H. MiR-23a-3p-regulated abnormal acetylation of FOXP3 induces regulatory T cell function defect in Graves’ disease. Biol. Chem., 2019, Vol. 400, no. 5, pp. 639-650.

27. Zohouri M., Mehdipour F., Razmkhah M., Faghih Z., Ghaderi A. CD4+ CD25- FoxP3 + T cells: a distinct subset or a heterogeneous population? Int. Rev. Immunol., 2021, Vol. 40, no. 4, pp. 307-316.