Влияние вакцинации от COVID-19 на иммунный статус и профиль аутоантител у женщин репродуктивного возраста

В условиях пандемии COVID-19 растет научный интерес к изучению влияния предлагаемой вакцинации на репродуктивное здоровье женщин. Как известно, изменение состояния иммунной системы и активация аутоиммунного ответа могут привести к нарушению репродуктивной функции у женщин и потенциальным осложнениям последующей беременности. Цель – оценить влияние вакцины «Гам-КОВИД-Вак» на показатели иммунного статуса, связь их изменений и специфического иммунного ответа на вакцинацию с динамикой уровня аутоантител у женщин репродуктивного возраста.

В проспективное исследование включили 120 женщин, которым проводилась вакцинация от COVID-19 вакциной «Гам-КОВИД-Вак». Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 49 лет, отсутствие в анамнезе COVID-19, отрицательный результат исследования на SARS-CoV-2 методом ПЦР и отрицательные результаты тестов на антитела классов G и М к SARS-CoV-2 перед вакцинацией, отсутствие беременности и серьезных соматических заболеваний. Обследование пациенток проводилось дважды: непосредственно перед вакцинацией и через 90-100 дней после введения 1-го компонента вакцины. Уровень IgG-антител к SARS-CoV-2 после вакцинации оценивали с помощью ИФА. До и после вакцинации определяли уровни антифосфолипидных, антиядерных, органоспецифических и антигормональных аутоантител, проводили иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с определением основных субпопуляций (CD3, CD4, CD8, CD19, CD5, CD16, CD56), а также экспрессии активационных маркеров лимфоцитов (HLA-DR, CD25, CD147) с использованием моноклональных антител.

Эффективность и безопасность комбинированной векторной вакцины от COVID-19 были высокими. Специфические IgG-антитела к SARS-CoV-2 продуцировались у 98,3% вакцинированных женщин, не наблюдалось серьезных побочных реакций. После вакцинации отмечалось повышение уровня некоторых аутоантител в пределах референсных диапазонов, только IgM-антитела к фосфатидилэтаноламину (ФЭ) и IgG-антитела к ДНК повысились выше референсных значений. Однако это повышение было транзиторным. После вакцинации наблюдались изменения параметров иммунограммы: повышение содержания в периферической крови клеток с фенотипом CD3⁺CD25⁺, CD19⁺ и уменьшение содержания клеток с фенотипом CD56⁺CD16⁺ в пределах референсных диапазонов, снижение показателя CD147⁺/CD3⁺. Между данными изменениями показателей иммунограммы и уровнем некоторых аутоантител была отмечена слабая корреляционная связь. Специфический противовирусный иммунный ответ на вакцинацию не коррелировал с аутоиммунным ответом.

Вакцинация «Гам-КОВИД-Вак» является эффективной, безопасной и не приводит к нарушениям в иммунной системе. Наблюдаемое повышение уровня аутоантител к ФЭ и ДНК носит транзиторный характер. Изменения параметров иммунного статуса в пределах референсных диапазонов могут быть обусловлены вакцинацией и выработкой специфического противовирусного иммунного ответа.

1. Долгушин Г.О., Романов А.Ю. Влияние SARS-COV-2 на репродукцию человека // Акушерство и гинекология, 2020. № 11. C. 6-12.

2. Долгушина Н.В., Драпкина Ю.С., Кречетова Л.В., Иванец Т.Ю., Менжинская И.В., Гус А.И., Байрамова Г.Р., Сухих Г.Т. Вакцина Гам-КОВИД-Вак (Спутник V) не оказывает негативного влияния на овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология, 2021. № 7. С. 81-86.

3. Драпкина Ю.С., Долгушина Н.В., Шатылко Т.В., Николаева М.А., Менжинская И.В., Иванец Т.Ю., Кречетова Л.В., Красный А.М., Гамидов С.И., Байрамова Г.Р., Сухих Г.Т. Вакцина Гам-КОВИД-Вак (Спутник V) не оказывает негативного влияния на сперматогенез у мужчин // Акушерство и гинекология, 2021. № 7. С. 88-93.

4. Bentov Y., Beharier O., Moav-Zafrir A., Kabessa M., Godin M., Greenfield C.S., Ketzinel-Gilad M., Broder E.A., Holzer H.E.G., Wolf D., Oiknine-Djian E., Barghouti I., Goldman-Wohl D., Yagel S., Walfisch A., Klement A.H. Ovarian follicular function is not altered by SARS–CoV-2 infection or BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination. Hum. Reprod., 2021, Vol. 36, no. 9, pp. 2506-2513.

5. Bian H., Zheng Z.H., Wei D., Wen A., Zhang Z., Lian J.Q., Kang W.Z., Hao C.Q., Wang J., Xie R.H., Dong K., Xia J.L., Miao J.L., Kang W., Li G., Zhang D., Zhang M., Sun X.X., Ding L., Zhang K., Jia J., Ding J., Li Z., Jia Y., Liu L.N., Zhang Z., Gao Z.W., Du H., Yao N., Wang Q., Wang K., Geng J.J., Wang B., Guo T., Chen R., Zhu Y.M., Wang L.J., He Q., Yao R.R., Shi Y., Yang X.M., Zhou J.S., Ma Y.N., Wang Y.T., Liang X., Huo F., Wang Z., Zhang Y., Yang X., Zhang Y., Gao L.H., Wang L., Chen X.C., Tang H., Liu S.S., Wang Q.Y., Chen Z.N., Zhu P. Safety and efficacy of meplazumab in healthy volunteers and COVID-19 patients: a randomized phase 1 and an exploratory phase 2 trial. Signal Transduct. Target Ther., 2021, Vol. 6, no. 1, 194. doi: 10.1038/s41392-021-00603-6.

6. Carp H.J.A., Selmi C., Shoenfeld Y. The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss. J. Autoimmun., 2012, Vol. 38, no. 2-3, pp. J266-J274.

7. Chen Y., Xu Z., Wang P., Li X.M., Shuai Z.W., Ye D.Q., Pan H.F. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination. Immunology, 2022, Vol. 165, no. 4, pp. 386-401.

8. Cruz-Tapias P., Blank M., Anaya J.M., Shoenfeld Y. Infections and vaccines in the etiology of antiphospholipid syndrome. Curr. Opin. Rheumatol., 2012, Vol. 24, no. 4, pp. 389-393.

9. Gonzalez D.C., Nassau D.E., Khodamoradi K., Ibrahim E., Blachman-Braun R., Ory J., Ramasamy R. Sperm parameters before and after COVID-19 mRNA vaccination. JAMA, 2021, Vol. 326, no. 3, pp. 273-274.

10. Hill L., Jeganathan V., Chinnasamy P., Grimaldi C., Diamond B. Differential roles of estrogen receptors α and β in Control of B-Cell maturation and selection. Mol. Med., 2011, Vol. 17, no. 3-4, 211. doi: 10.2119/molmed.2010.00172.

11. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science, 2003, Vol. 299, no. 5609, pp. 1057-1061.

12. Jones I., Roy P. Sputnik V COVID-19 vaccine candidate appears safe and effective. Lancet, 2021, Vol. 397, no. 10275, pp. 642-643.

13. Li K., Nowak R.A. The role of basigin in reproduction. Reproduction, 2020, Vol. 159, no. 2, pp. R97-R109.

14. Li M.-Y., Li L., Zhang Y., Wang X.-S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect. Dis. Poverty, 2020, Vol. 9, no. 1, 45. doi: 10.1186/s40249-020-00662-x.

15. Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V., Tukhvatulin A.I., Zubkova O.V., Dzharullaeva A.S., Kovyrshina A.V., Lubenets N.L., Grousova D.M., Erokhova A.S., Botikov A.G., Izhaeva F.M., Popova O., Ozharovskaya T.A., Esmagambetov I.B., Favorskaya I.A., Zrelkin D.I., Voronina D.V., Shcherbinin D.N., Semikhin A.S., Simakova Y.V., Tokarskaya E.A., Egorova D.A., Shmarov M.M., Nikitenko N.A., Gushchin V.A., Smolyarchuk E.A., Zyryanov S.K., Borisevich S.V., Naroditsky B.S., Gintsburg A.L., Gam-COVID-Vac Vaccine Trial GroupSafety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet, 2021, Vol. 397, no. 10275, pp. 671-681.

16. Meroni P.L. Autoimmune or auto-inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA): old truths and a new syndrome? J. Autoimmun., 2011, Vol. 36, no. 1, pp. 1-3.

17. Moulton V.R. Sex hormones in acquired immunity and autoimmune disease. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2279. doi: 10.3389/fimmu.2018.02279.

18. Nogrady B. Mounting evidence suggests Sputnik COVID vaccine is safe and effective. Nature, 2021, Vol. 595, no. 7867, pp. 339-340.

19. Nusinovici S., Seegers H., Joly A., Beaudeau F., Fourichon C. A side effect of decreased fertility associated with vaccination against bluetongue virus serotype 8 in Holstein dairy cows. Prev. Vet. Med., 2011, Vol. 101, no. 1-2, pp. 42-50.

20. Orvieto R., Noach-Hirsh M., Segev-Zahav A., Haas J., Nahum R., Aizer A. Does mRNA SARS-CoV-2 vaccine influence patients’ performance during IVF-ET cycle? Reprod. Biol. Endocrinol., 2021, Vol. 19, no. 1, 69. doi: 10.1186/s12958-021-00757-6.

21. Panagiotou O.A., Befano B.L., Gonzalez P., Rodríguez A.C., Herrero R., Schiller J.T., Kreimer A.R., Schiffman M., Hildesheim A., Wilcox A.J., Wacholder S., Costa Rica HPV Vaccine Trial (CVT) Group (see end of manuscript for full list of investigators) Effect of bivalent human papillomavirus vaccination on pregnancy outcomes: long term observational follow-up in the Costa Rica HPV Vaccine Trial. BMJ, 2015, Vol. 351, h4358. doi: 10.1136/bmj.h4358.

22. Pellegrino P., Clementi E., Radice S. On vaccine’s adjuvants and autoimmunity: Current evidence and future perspectives. Autoimmun. Rev., 2015, Vol. 14, no. 10, pp. 880-888.

23. Pennell L.M., Galligan C.L., Fish E.N. Sex affects immunity. J. Autoimmun., 2012, Vol. 38, no. 2-3, pp. J282-J291.

24. Perricone C., Colafrancesco S., Mazor R.D., Soriano A., Agmon-Levin N., Shoenfeld Y. Autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects. J. Autoimmun., 2013, Vol. 47, pp. 1-16.

25. Radzikowska U., Ding M., Tan G., Zhakparov D., Peng Y., Wawrzyniak P., Wang M., Li S., Morita H., Altunbulakli C., Reiger M., Neumann A.U., Lunjani N., Traidl-Hoffmann C., Nadeau K.C., O’Mahony L., Akdis C., Sokolowska M. Distribution of ACE2, CD147, CD26, and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 11, pp. 2829-2845.

26. Read K.A., Powell M.D., Sreekumar B.K., Oestreich K.J. In vitro Differentiation of Effector CD4+ T Helper Cell Subsets. Methods Mol. Biol., 2019, Vol. 1960, pp. 75-84.

27. Recalde G., Moreno-Sosa T., Yúdica F., Quintero C.A., Sánchez M.B., Jahn G.A., Kalergis A.M., Mackern-Oberti J.P. Contribution of sex steroids and prolactin to the modulation of T and B cells during autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2018, Vol. 17, no. 5, pp. 504-512.

28. Sattler S. The role of the immune system beyond the fight against infection. Adv. Exp. Med. Biol., 2017, Vol. 1003, pp. 3-14.

29. Sciascia S., Radin M., Bazzan M., Montaruli B., Cosseddu D., Norbiato C., Bertero M.T., Carignola R., Bacco B., Cassarino S.G., Roccatello D. Antiphospholipid Antibodies and infection: non nova sed nove. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 687534. doi: 10.3389/fimmu.2021.687534.

30. Segal L., Wilby O.K., Willoughby C.R., Veenstra S., Deschamps M. Evaluation of the intramuscular administration of CervarixTM vaccine on fertility, pre- and post-natal development in rats. Reprod. Toxicol., 2011, Vol. 31, no. 1, pp. 111-120.

31. Shoenfeld Y., Agmon-Levin N. “ASIA” – autoimmune/ inflammatory syndrome induced by adjuvants. J. Autoimmun., 2011, Vol. 36, no. 1, pp. 4-8.

32. Stanley K.E., Thomas E., Leaver M., Wells D. Coronavirus disease-19 and fertility: viral host entry protein expression in male and female reproductive tissues. Fertil. Steril., 2020, Vol. 114, no. 1, pp. 33-43.

33. Toplak N., Avčin T. Autoantibodies induced by vaccine. In: Vaccines and Autoimmunity. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc; 2015, pp. 93-102.

34. Wacholder S., Chen B.E., Wilcox A., Macones G., Gonzalez P., Befano B., Hildesheim A., Rodríguez A.C., Solomon D., Herrero R., Schiffman M., CVT group. Risk of miscarriage with bivalent vaccine against human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two randomised controlled trials. BMJ, 2010, Vol. 340, c712. doi: 10.1136/bmj.c712.

35. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. Available at: https://covid19.who.int/.

36. WHO. Status of COVID-19 Vaccines within WHO EUL/PQ evaluation process. Available at: https://extranet.who.int/pqweb/sites/default/files/documents/Status_COVID_VAX_02April2022.pdf.