Применение биоинформатического анализа для выявления генов-кандидатов, ассоциированных с наследственным ангиоотеком

Первичные иммунодефициты (ПИД) – гетерогенная группа наследственных заболеваний, приводящих к нарушению иммунной защиты. Зачастую диагноз невозможно поставить без выявления мутаций, приводящих к развитию заболевания. Для многих ПИД отсутствует четкое представление об этиологии, патогенезе и задействованных генах. Очевидна необходимость определения генов-кандидатов, потенциально способных приводить к развитию того или иного ПИД.

Наследственный ангиоотек (НАО) – редкое генетически детерминированное заболевание, сопровождающееся рецидивирующими отеками мягких тканей и подслизистых оболочек, представляющими угрозу жизни пациентов. Диагноз ставят с учетом клинической картины, семейного анамнеза, лабораторных показателей значений C1-ингибитора эстеразы, компонента 4 комплемента, компонента 1q комплемента, антител к C1 и генетическом тестировании на ряд мутаций в генах SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. Однако в патогенезе могут быть задействованы другие гены, негативный эффект мутаций которых еще не изучен. Поскольку в развитии не моногенных заболеваний, к каковым относится и НАО, может быть задействована обширная сеть генов, особенно важным представляется определение групп наиболее вероятных генов-кандидатов, предположительно участвующих в развитии патологии.

Цель – выявить с помощью биоинформатического анализа гены-кандидаты развития/патогенеза НАО и раскрыть их биологический контекст.

В качестве основы для анализа использовали группу генов, мутации в которых достоверно ассоциированы с НАО: SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. Для построения генетических и белок-белковых сетей, идентификации биологического контекста отобранных генов-кандидатов задействовали ряд веб-ресурсов: HumanNetv3, GeneMania, FUMA GWAS в режиме GENE2FUNC.

Идентифицированы сто потенциальных генов-кандидатов, мутации в которых могут быть связаны с НАО. Определен биологический контекст выявленных генов. Данные биологического контекста, генетических и белок-белковых взаимодействий позволили исключить ряд генов из списка наиболее вероятных участников патогенеза и разделить оставшиеся на группы с большим или меньшим потенциалом вовлеченности. К группе наиболее вероятных генов-кандидатов НАО можно отнести: PLAT, HRG, SERPINA1, SERPINF2, MASP2, GRB14, C1QBP, DOK2, KLKB1, F11, TEK, KLK10, KRT1, APOH, CPB2, F2.

Полученные результаты могут оказать существенную помощь в изучении молекулярного механизма НАО, а также в диагностике и прогнозе течения заболевания. Выявленные гены-кандидаты потенциально способны служить диагностическими биомаркерами для пациентов с необъяснимым ангиоотеком.

Применение биоинформатических методов позволяет определить список генов-кандидатов, предположительно вовлеченных в патогенез заболевания или усугубляющих его течение, получить актуальную информацию о биологическом контексте выявленных генов. Понимание генетических основ и патофизиологии ПИД может способствовать определению новых диагностических и терапевтических целей.

1. Бодня О.С., Демина Д.В., Кузьменко Н.Б., Латышева Е.А., Латышева Т.В., Миличкина А.М., Пампура А.Н., Сизякина Л.П., Тотолян А.А., Уханова О.П., Федотова Н.В., Фомина Д.С. Долгосрочная профилактика наследственного ангиоотёка в России: резолюция Совета экспертов // Российский аллергологический журнал, 2021. Т. 18. №3. C. 126-130.

2. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Хорева А.Л., Моисеева А.А., Швец О.А., Кондратенко И.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Костинова А.М., Пащенко О.Е., Пампура А.Н., Зиновьева Н.В., Зимин С.Б., Ильина Н.И., Бологов А.А., Продеус А.П., Балашов Д.Н., Фомина Д.С., Деордиева Е.А., Кутлянцева А.Ю., Вахлярская С.С., Барычева Л.Ю., Куба нова Л.Т., Хачирова Л.С., Сибгатулина Ф.И., Тузанкина И.А., Болков М.А., Шахова Н.В., Камалтынова Е.М., Хайруллина Р.М., Кальметьева Л.Р., Пролыгина Д.Д., Давлетбаева Г.А., Мирсаяпова И.А., Сулима Е.И., Гусева М.Н., Тотолян А.А., Миличкина А.М., Кузнецова Р.Н., Рычкова О.А., Кузьмичева К.П., Грахова М.А., Селезнева О.С., Юдина Н.Б., Орлова Е.А., Самофалова Т.В., Букина Т.В., Мигачева Н.Б., Жестков А.В., Бармина Е.В., Парфенова Н.А., Исакова С.Н., Аверина Е.В., Сазонова И.В., Старикова С.Ю., Шилова Т.В., Асекретова Т.В., Супрун Р.Н., Клещенко Е.И., Лебедев В.В., Демихова Е.В., Демихов В.Г., Калинкина В.А., Тимофеева Е.В., Ермакова А.С., Павлова Т.Б., Шинкарева В.М., Горенькова А.В., Дурягина С.Н., Смолева И.В., Александрова Т.П., Бамбаева З.В., Филиппова М.А., Грачева Е.М., Цывкина Г.И., Ефременков Е.В., Машковская Д.В., Яровая И.В., Алексеенко В.А., Фисюн И.В., Молокова Г.В., Троицкая Е.В., Гольцман Е.А., Пяткина Л.И., Власова Е.В., Уханова О.П., Чернышова Е.Г., Васильева М.М., Лаба О.М., Володина Е.В., Ипатова М.Г., Воронин К.А., Гуркина М.В., Щербина А.Ю., Новичкова Г.А., Румянцев А.Г. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 2. С. 16-32.

3. Тузанкина И.А., Каракина М.Л., Власова Е.В. Анализ клинических проявлений дебюта первичных иммунодефицитов у взрослых // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 4. C. 367-374. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2014-4-367-374.

4. Agostoni A., Aygören-Pürsün E., Binkley K.E., Blanch A., Bork K., Bouillet L., Bucher C., Castaldo A.J., Cicardi M., Davis A.E., de Carolis C., Drouet C., Duponchel C., Farkas H., Fáy K., Fekete B., Fischer B., Fontana L., Füst G., Giacomelli R., Gröner A., Hack C.E., Harmat G., Jakenfelds J., Juers M., Kalmár L., Kaposi P.N., Karádi I., Kitzinger A., Kollár T., Kreuz W., Lakatos P., Longhurst H.J., Lopez-Trascasa M., Martinez-Saguer I., Monnier N., Nagy I., Németh E., Nielsen E.W., Nuijens J.H., O’grady C., Pappalardo E., Penna V., Perricone C., Perricone R., Rauch U., Roche O., Rusicke E., Späth P.J., Szendei G., Takács E., Tordai A., Truedsson L., Varga L., Visy B., Williams K., Zanichelli A., Zingale L. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, Vol. 114, no. 3 Suppl., pp. S51-131.

5. Ariano A., D’Apolito M., Bova M., Bellanti F., Loffredo S., D’Andrea G., Intrieri M., Petraroli A., Maffione A.B., Spadaro G., Santacroce R., Margaglione M. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 11, pp. 2989-2992.

6. Bafunno V., Firinu D., D’Apolito M., Cordisco G., Loffredo S., Leccese A., Bova M., Barca M.P., Santacroce R., Cicardi M., del Giacco S., Margaglione M. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J. Allergy Clin. Immunol., 2018. Vol. 141, no. 3, pp. 1009-1017.

7. Bork K., Wulff K., Möhl B.S., Steinmüller-Magin L., Witzke G., Hardt J., Meinke P. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 4, pp. 1041-1048.

8. Bova M., de Feo G., Parente R., De Pasquale T., Gravante C., Pucci S., Nettis E., Triggiani M. Hereditary and Acquired Angioedema: Heterogeneity of Pathogenesis and Clinical Phenotypes. Int. Arch. Allergy Immunol., 2018. Vol. 175, no. 3, pp. 126-135.

9. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., Al-Herz W., Ailal F., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., Holland S.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhendler E., Puck J., Torgerson T.R., Casanova J.L., Sullivan K.E., Tangye S.G. Human inborn errors of immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J. Clin. Immunol., 2020, Vol. 40, no. 1, pp. 66-81.

10. Busse P.J., Christiansen S.C. Hereditary Angioedema. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, pp. 1136-1148.

11. Caballero T., Baeza M.L., Cabañas R., Campos A., Cimbollek S., Gómez-Traseira C. Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema (SGBA). Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2011, Vol. 21, no. 6, pp. 422-441.

12. Cao Y., Liu S., Zhi Y. Advances in the pathogenesis of hereditary angioedema. Zhongguo yi xue ke xue Yuan xue bao, 2020, Vol. 42, no. 5, pp. 686-690. (In Chinese)

13. Craig T. Triggers and short-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc., 2020, Vol. 41, pp. S30-S34.

14. de Maat S., Joseph K., Maas C., Kaplan A.P. Blood Clotting and the Pathogenesis of Types I and II Hereditary Angioedema. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2021, Vol. 60, no. 3, pp. 348-356.

15. Ferrara A.L., Cristinziano L., Petraroli A., Bova M., Gigliotti M. C., Marcella S., Modestino L., Varricchi G., Braile M., Galdiero M.R., Spadaro G., Loffredo S. Roles of immune cells in hereditary angioedema. Clin. Rev. Allerg. Immunol., 2021, Vol. 60, pp. 369-382.

16. Franz M., Rodriguez H., Lopes C., Zuberi K., Montojo J., Bader G.D., Morris Q. GeneMANIA update 2018. Nucleic Acids Res., 2018, Vol. 46, no. W1, pp. W60-W64.

17. Germenis A.E., Margaglione M., Pesquero J.B., Farkas H., Cichon S., Csuka D., Lera A.L., Rijavec M., Jolles S., Szilagyi A., Trascasa M.L., Veronez C.L., Drouet C., Zamanakou M.; Hereditary Angioedema International Working Group. International Consensus on the Use of Genetics in the Management of Hereditary Angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2020, Vol. 8, no. 3, pp. 901-911.

18. Kalmаr L., Hegedüs T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: a novel interactive, locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum. Mutat., 2005, Vol. 25, no. 1, pp. 1-5.

19. Kaplan A.P., Joseph K. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2017, Vol. 37. no. 3. pp. 513-525.

20. Kim C.Y., Baek S., Cha J., Yang S., Kim E., Marcotte E.M., Hart T., Lee I. HumanNet v3: an improved database of human gene networks for disease research. Nucleic Acids Res., 2022, Vol. 50, no. D1, pp. D632-D639.

21. Loffredo S., Bova M., Suffritti C., Borriello F., Zanichelli A., Petraroli A., Varricchi G., Triggiani M., Cicardi M., Marone G. Elevated plasma levels of vascular permeability factors in C1 inhibitor-deficient hereditary angioedema. Allergy, 2016, Vol. 71, no. 7, pp. 989-996.

22. Maetzel A., Smith M.D., Duckworth E.J., Hampton S.L., De Donatis G.M., Murugesan N., Rushbrooke L.J., Li L., Francombe D., Feener E.P., Yea C.M. KVD900, an oral on-demand treatment for hereditary angioedema: Phase 1 study results. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 149, no. 6, pp. 2034-2042.

23. Margaglione M., D’Apolito M., Santocroce R., Maffione A.B. Hereditary angioedema: Looking for bradykinin production and triggers of vascular permeability. Clin. Exp. Allergy, 2019, Vol. 49, no. 11, pp. 1395-1402.

24. Maurer M., Grattan C.E.H., Zuraw B.L. Urticaria and angioedema without wheals. Allergy (Fourth Edition), 2012, pp. 247-261.

25. Mendoza-Alvarez A., Muñoz-Barrera A., Rubio-Rodríguez L.A., Marcelino-Rodriguez I., Corrales A., Iñigo-Campos A., Callero A., Perez-Rodriguez E., Garcia-Robaina J.C., González-Montelongo R., Lorenzo-Salazar J.M., Flores C. Interactive Web-Based Resource for Annotation of Genetic Variants Causing Hereditary Angioedema (HADA): Database Development, Implementation, and Validation. J. Med. Internet Res., 2020, Vol. 22, no. 10, e19040. https://doi.org/10.2196/19040.

26. Mukhina A.A., Kuzmenko N.B., Rodina Y.A., Kondratenko I.V., Bologov A.A., Latysheva T.V., Prodeus A.P., Pampura A.N., Balashov D.N., Ilyina N.I., Latysheva E.A., Deordieva E.A., Shvets O.A., Deripapa E.V., Abramova I.N., Pashenko O.E., Vahlyarskaya S.S., Zinovyeva N.V., Zimin S.B., Skorobogatova E.V., Machneva E.B., Fomina D.S., Ipatova M.G., Barycheva L.Y., Khachirova L.S., Tuzankina I.A., Bolkov M.A., Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Sibgatullina F.I., Guseva M.N., Kuznetsova R.N., Milichkina A.M., Totolian A.A., Kalinina N.M., Goltsman E.A., Sulima E.I., Kutlyanceva A.Y., Moiseeva A.A., Khoreva A.L., Nesterenko Z., Tymofeeva E.V., Ermakova A., Proligina D.D., Kalmetieva L.R., Davletbaieva G.A., Mirsayapova I.A., Richkova O.A., Kuzmicheva K.P., Grakhova M.A., Yudina N.B., Orlova E.A., Selezneva O.S., Piskunova S.G., Samofalova T.V., Bukina T.V., Pechkurova A.D., Migacheva N., Zhestkov A., Barmina E.V., Parfenova N.A., Isakova S.N., Averina E.V., Sazonova I.V., Starikova S.Y., Shilova T.V., Asekretova T.V., Suprun R.N., Kleshchenko E.I., Lebedev V.V., Demikhova E.V., Demikhov V.G., Kalinkina V.A., Gorenkova A.V., Duryagina S.N., Pavlova T.B., Shinkareva V.M., Smoleva I.V., Aleksandrova T.P., Bambaeva Z.V., Philippova M.A., Gracheva E.M., Tcyvkina G.I., Efremenkov A.V., Mashkovskaya D., Yarovaya I.V., Alekseenko V.A., Fisyun I.V., Molokova G.V., Troitskya E.V., Piatkina L.I., Vlasova E.V., Ukhanova O., Chernishova E.G., Vasilieva M., Laba O.M., Volodina E., Safonova E.V., Voronin K.A., Gurkina M.V., Rumyantsev A.G., Novichkova G.A., Shcherbina A.Y. Primary Immunodeficiencies in Russia: Data From the National Registry. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1491. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01491.

27. Nzeako U.C., Frigas E., Tremaine W.J. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians. Arch. Intern. Med., 2001, Vol. 161, no. 20, pp. 2417-2429.

28. Patel G., Pongracic J.A. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc., 2019. Vol. 40, no. 6, pp. 441-445.

29. Ponard D., Gaboriaud C., Charignon D., Ghannam A., Wagenaar-Bos I.G.A., Roem D., López-Lera A., López-Trascasa M., Tosi M., Drouet C. SERPING1 mutation update: Mutation spectrum and C1 Inhibitor phenotypes. Hum. Mutat., 2020, Vol. 41, no. 1, pp. 38-57.

30. Rosi-Schumacher M., Shah S.J., Craig T., Goyal N. Clinical manifestations of hereditary angioedema and a systematic review of treatment options. Laryngoscope Investig. Otolaryngol., 2021, Vol. 6, no. 3, pp. 394-403.

31. Santacroce R., D’Andrea G., Maffione A.B., Margaglione M., d’Apolito M. The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 9, 2023. https://doi.org/10.3390/jcm10092023.

32. Veronez C.L., Csuka D., Sheikh F.R., Zuraw B.L., Farkas H., Bork K. The Expanding Spectrum of Mutations in Hereditary Angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2021, Vol. 9, no. 6, pp. 2229-2234.

33. Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios C., Kazi F., Lopes C.T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G.D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res., 2010, Vol. 38, pp. W214-220.