mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-AOB-2579mimmun-2579Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESПрименение биоинформатического анализа для выявления генов-кандидатов, ассоциированных с наследственным ангиоотекомApplication of bioinformatical analysis to identify candidate genes associated with hereditary angioedemahttps://orcid.org/0000-0002-3485-8545ПечниковаН. А.PechnikovaN. A.

младший научный сотрудник

Санкт-Петербург

Junior Research Associate

St. Petersburg

nikanobelevka@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2270-8897ОстанковаЮ. В.OstankovaYu. V.

Останкова Юлия Владимировна, к.б.н., старший научный сотрудник, заведующая лабораторией 197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14Тел.: 8 (812) 233-20-92

Ostankova Yulia V., PhD (Biology), Senior Research Associate, Head, Laboratory

1197101, Russian Federation, St. Petersburg, Mira str., 14Phone: 7 (812) 233-20-92

shenna1@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4571-8799ТотолянАрег А.TotolianAreg A.

д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; заведующий кафедрой иммунологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФ

Санкт-Петербург

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, Director, Saint Petersburg Pasteur Institute; Head, Department of Immunology, First St. Petersburg State I. Pavlov Medical University

St. Petersburg

totolian@pasteurorg.ruФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияSaint Petersburg Pasteur InstituteRussian FederationФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения РФРоссияSaint Petersburg Pasteur Institute; First St. Petersburg State I. Pavlov Medical UniversityRussian Federation20221811202224510271046Copyright © Печникова Н.А., Останкова Ю.В., Тотолян А.А., 20222022Печникова Н.А., Останкова Ю.В., Тотолян А.А.Pechnikova N.A., Ostankova Y.V., Totolian A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2579

Первичные иммунодефициты (ПИД) – гетерогенная группа наследственных заболеваний, приводящих к нарушению иммунной защиты. Зачастую диагноз невозможно поставить без выявления мутаций, приводящих к развитию заболевания. Для многих ПИД отсутствует четкое представление об этиологии, патогенезе и задействованных генах. Очевидна необходимость определения генов-кандидатов, потенциально способных приводить к развитию того или иного ПИД.

Наследственный ангиоотек (НАО) – редкое генетически детерминированное заболевание, сопровождающееся рецидивирующими отеками мягких тканей и подслизистых оболочек, представляющими угрозу жизни пациентов. Диагноз ставят с учетом клинической картины, семейного анамнеза, лабораторных показателей значений C1-ингибитора эстеразы, компонента 4 комплемента, компонента 1q комплемента, антител к C1 и генетическом тестировании на ряд мутаций в генах SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. Однако в патогенезе могут быть задействованы другие гены, негативный эффект мутаций которых еще не изучен. Поскольку в развитии не моногенных заболеваний, к каковым относится и НАО, может быть задействована обширная сеть генов, особенно важным представляется определение групп наиболее вероятных генов-кандидатов, предположительно участвующих в развитии патологии.

Цель – выявить с помощью биоинформатического анализа гены-кандидаты развития/патогенеза НАО и раскрыть их биологический контекст.

В качестве основы для анализа использовали группу генов, мутации в которых достоверно ассоциированы с НАО: SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. Для построения генетических и белок-белковых сетей, идентификации биологического контекста отобранных генов-кандидатов задействовали ряд веб-ресурсов: HumanNetv3, GeneMania, FUMA GWAS в режиме GENE2FUNC.

Идентифицированы сто потенциальных генов-кандидатов, мутации в которых могут быть связаны с НАО. Определен биологический контекст выявленных генов. Данные биологического контекста, генетических и белок-белковых взаимодействий позволили исключить ряд генов из списка наиболее вероятных участников патогенеза и разделить оставшиеся на группы с большим или меньшим потенциалом вовлеченности. К группе наиболее вероятных генов-кандидатов НАО можно отнести: PLAT, HRG, SERPINA1, SERPINF2, MASP2, GRB14, C1QBP, DOK2, KLKB1, F11, TEK, KLK10, KRT1, APOH, CPB2, F2.

Полученные результаты могут оказать существенную помощь в изучении молекулярного механизма НАО, а также в диагностике и прогнозе течения заболевания. Выявленные гены-кандидаты потенциально способны служить диагностическими биомаркерами для пациентов с необъяснимым ангиоотеком.

Применение биоинформатических методов позволяет определить список генов-кандидатов, предположительно вовлеченных в патогенез заболевания или усугубляющих его течение, получить актуальную информацию о биологическом контексте выявленных генов. Понимание генетических основ и патофизиологии ПИД может способствовать определению новых диагностических и терапевтических целей.

Primary immunodeficiencies (PID) are a heterogeneous group of hereditary diseases that lead to impaired immune defense. Often, the diagnosis cannot be made without identifying mutations that lead to the development of the disease. For many PIDs, there is no clear understanding of the etiology, pathogenesis, and genes involved. There is an obvious need to identify candidate genes potentially capable of leading to the development of PIDs.

Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetically determined disease, accompanied by recurrent edema of soft tissues and submucosal membranes, posing a threat to the life of patients. Diagnosis is based on the clinical presentation, family history, laboratory values of C1-esterase inhibitor, complement component 4, complement component 1q, antibodies to C1 and genetic testing for a number of mutations in the genes SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. However, pathogenesis may involve other genes in which the negative effect of mutations has not yet been studied. HAE is a non-monogenic disease that may involve an extensive network of genes. It seems important to determine the groups of the most probable candidate genes presumably involved in the development of pathology.

Aim – to identify, using bioinformatics analysis, candidate genes for the development/pathogenesis of HAE and to reveal their biological context.

The analysis was based on a group of genes, mutations in which are significantly associated with HAE: SERPING1, F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. To analised genetic and protein–protein networks and identify the biological context of the selected candidate genes, a number of web resources were used: HumanNetv3, GeneMania, FUMA GWAS in the GENE2FUNC mode.

One hundred potential candidate genes in which mutations can be associated with HAE have been identified. The biological context of the identified genes was determined. The data of the biological context, genetic and protein-protein interactions made it possible to exclude a number of genes from the list of the most likely participants in pathogenesis and divide the remaining ones into groups with a greater or lesser potential for involvement. The group of the most likely HAO candidate genes includes PLAT, HRG, SERPINA1, SERPINF2, MASP2, GRB14, C1QBP, DOK2, KLKB1, F11, TEK, KLK10, KRT1, APOH, CPB2, F2.

The results obtained can provide significant assistance in the study of the HAE molecular mechanism, as well as in the diagnosis and prognosis of the disease course. The identified candidate genes have the potential to serve as diagnostic biomarkers for patients with unexplained angioedema.

The use of bioinformatic methods makes it possible to determine the list of candidate genes that are presumably involved in the disease pathogenesis or aggravate its course, and to obtain up-to-date information about the biological context of the identified genes. Understanding the genetic underpinnings and pathophysiology of PID may help define new diagnostic and therapeutic targets.

биоинформатический анализпервичные иммунодефицитынаследственный ангиоотекгены-кандидатыпатогенетически значимые мутациианализ in silicobioinformatical analysisprimary immunodeficiencieshereditary angioedemacandidate genespathogenetically significant mutationsin silico analysisReferencesБодня О.С., Демина Д.В., Кузьменко Н.Б., Латышева Е.А., Латышева Т.В., Миличкина А.М., Пампура А.Н., Сизякина Л.П., Тотолян А.А., Уханова О.П., Федотова Н.В., Фомина Д.С. Долгосрочная профилактика наследственного ангиоотёка в России: резолюция Совета экспертов // Российский аллергологический журнал, 2021. Т. 18. №3. C. 126-130.Bodnya O.S., Demina D.V., Kuzmenko N.B., Latysheva E.A., Latysheva T.V., Milichkina A.M., Pampura A.N., Sizyakina L.P., Totolian A.A., Ukhanova O.P., Fedotova N.V., Fomina D.S. Long-term prophylaxis therapy in patients with hereditary angioedema in Russia: resolution of the expert Council. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Allergy, 2021, Vol. 18, no. 3, pp. 126-130. (In Russ.)Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Хорева А.Л., Моисеева А.А., Швец О.А., Кондратенко И.В., Латышева Т.В., Латышева Е.А., Костинова А.М., Пащенко О.Е., Пампура А.Н., Зиновьева Н.В., Зимин С.Б., Ильина Н.И., Бологов А.А., Продеус А.П., Балашов Д.Н., Фомина Д.С., Деордиева Е.А., Кутлянцева А.Ю., Вахлярская С.С., Барычева Л.Ю., Куба нова Л.Т., Хачирова Л.С., Сибгатулина Ф.И., Тузанкина И.А., Болков М.А., Шахова Н.В., Камалтынова Е.М., Хайруллина Р.М., Кальметьева Л.Р., Пролыгина Д.Д., Давлетбаева Г.А., Мирсаяпова И.А., Сулима Е.И., Гусева М.Н., Тотолян А.А., Миличкина А.М., Кузнецова Р.Н., Рычкова О.А., Кузьмичева К.П., Грахова М.А., Селезнева О.С., Юдина Н.Б., Орлова Е.А., Самофалова Т.В., Букина Т.В., Мигачева Н.Б., Жестков А.В., Бармина Е.В., Парфенова Н.А., Исакова С.Н., Аверина Е.В., Сазонова И.В., Старикова С.Ю., Шилова Т.В., Асекретова Т.В., Супрун Р.Н., Клещенко Е.И., Лебедев В.В., Демихова Е.В., Демихов В.Г., Калинкина В.А., Тимофеева Е.В., Ермакова А.С., Павлова Т.Б., Шинкарева В.М., Горенькова А.В., Дурягина С.Н., Смолева И.В., Александрова Т.П., Бамбаева З.В., Филиппова М.А., Грачева Е.М., Цывкина Г.И., Ефременков Е.В., Машковская Д.В., Яровая И.В., Алексеенко В.А., Фисюн И.В., Молокова Г.В., Троицкая Е.В., Гольцман Е.А., Пяткина Л.И., Власова Е.В., Уханова О.П., Чернышова Е.Г., Васильева М.М., Лаба О.М., Володина Е.В., Ипатова М.Г., Воронин К.А., Гуркина М.В., Щербина А.Ю., Новичкова Г.А., Румянцев А.Г. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 2. С. 16-32.Mukhina A.A., Kuzmenko N.B., Rodina Yu.A., Khoreva A.L., Moiseeva A.A., Shvets O.A., Kondratenko I.V., Latysheva T.V., Latysheva E.A., Kostinova A.M., Pashchenko O.E., Pampura A.N., Zinovieva N.V., Zimin S.B., Ilyina N.I., Bologov A.A., Prodeus A.P., Balashov D.N., Fomina D.S., Deordieva E.A., Kutlyantseva A. Yu., Vakhlyarskaya S.S., Barycheva L.Yu., Kubanova L.T., Khachirova L.S., Sibgatulina F.I., Tuzankina I.A., Bolkov M.A., Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Khayrullina R.M., Kalmetieva L.R., Prolygina D.D., Davletbaeva G.A., Mirsayapova I.A., Sulima E.I., Guseva M.N., Totolyan A.A., Milichkina A.M., Kuznetsova R.N., Rychkova O.A., Kuzmicheva K.P., Grakhova M.A., Selezneva O.S., Yudina N.B., Orlova E.A., Samofalova T.V. , Bukina T.V., Migacheva N.B., Zhestkov A.V., Barmina E.V., Parfenova N.A., Isakova S.N., Averina E.V., Sazonova I.V., Starikova S. Yu., Shilova T.V., Asekretova T.V., Suprun R.N., Kleshchenko E.I., Lebedev V.V., Demikhova E.V., Demikhov V.G., Kalinkina V.A., Timofeeva E.V., Ermakova A.S., Pavlova T.B., Shinkareva V.M., Gorenkova A.V., Duryagina S.N., Smoleva I.V., Alexandrova T.P., Bambaeva Z.V., Filippova M.A., Gracheva E.M., Tsyvkina G.I., Efremenkov E.V., Mashkovskaya D.V., Yarovaya I.V., Alekseenko V.A., Fisyun I.V., Molokova G.V., Troitskaya E.V., Goltsman E.A., Pyatkina L.I., Vlasova E.V., Ukhanova O.P., Chernyshova E.G., Vasilyeva M.M., Laba O.M., Volodina E.V., Ipatova M.G., Voronin K.A., Gurkina M.V., Shcherbina A.Yu., Novichkova G.A., Rumyantsev A.G. Epidemiology of primary immunodeficiencies in the Russian Federation. Pediatriya im. G.N. Speranskogo = G. Speransky Pediatrics, 2020, Vol. 99, no. 2, pp. 16-32. (In Russ.)Тузанкина И.А., Каракина М.Л., Власова Е.В. Анализ клинических проявлений дебюта первичных иммунодефицитов у взрослых // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 4. C. 367-374. doi: 10.15789/1563-0625-2014-4-367-374.Tuzankina I.A., Karakina M.L., Vlasova E.V. Analysis of initial clinical features of primary immunodeficiencies in adults. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 4, pp. 367-374. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2014-4-367-374.Agostoni A., Aygören-Pürsün E., Binkley K.E., Blanch A., Bork K., Bouillet L., Bucher C., Castaldo A.J., Cicardi M., Davis A.E., de Carolis C., Drouet C., Duponchel C., Farkas H., Fáy K., Fekete B., Fischer B., Fontana L., Füst G., Giacomelli R., Gröner A., Hack C.E., Harmat G., Jakenfelds J., Juers M., Kalmár L., Kaposi P.N., Karádi I., Kitzinger A., Kollár T., Kreuz W., Lakatos P., Longhurst H.J., Lopez-Trascasa M., Martinez-Saguer I., Monnier N., Nagy I., Németh E., Nielsen E.W., Nuijens J.H., O’grady C., Pappalardo E., Penna V., Perricone C., Perricone R., Rauch U., Roche O., Rusicke E., Späth P.J., Szendei G., Takács E., Tordai A., Truedsson L., Varga L., Visy B., Williams K., Zanichelli A., Zingale L. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, Vol. 114, no. 3 Suppl., pp. S51-131.Agostoni A., Aygören-Pürsün E., Binkley K.E., Blanch A., Bork K., Bouillet L., Bucher C., Castaldo A.J., Cicardi M., Davis A.E., de Carolis C., Drouet C., Duponchel C., Farkas H., Fáy K., Fekete B., Fischer B., Fontana L., Füst G., Giacomelli R., Gröner A., Hack C.E., Harmat G., Jakenfelds J., Juers M., Kalmár L., Kaposi P.N., Karádi I., Kitzinger A., Kollár T., Kreuz W., Lakatos P., Longhurst H.J., Lopez-Trascasa M., Martinez-Saguer I., Monnier N., Nagy I., Németh E., Nielsen E.W., Nuijens J.H., O’grady C., Pappalardo E., Penna V., Perricone C., Perricone R., Rauch U., Roche O., Rusicke E., Späth P.J., Szendei G., Takács E., Tordai A., Truedsson L., Varga L., Visy B., Williams K., Zanichelli A., Zingale L. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, Vol. 114, no. 3 Suppl., pp. S51-131.Ariano A., D’Apolito M., Bova M., Bellanti F., Loffredo S., D’Andrea G., Intrieri M., Petraroli A., Maffione A.B., Spadaro G., Santacroce R., Margaglione M. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 11, pp. 2989-2992.Ariano A., D’Apolito M., Bova M., Bellanti F., Loffredo S., D’Andrea G., Intrieri M., Petraroli A., Maffione A.B., Spadaro G., Santacroce R., Margaglione M. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy, 2020, Vol. 75, no. 11, pp. 2989-2992.Bafunno V., Firinu D., D’Apolito M., Cordisco G., Loffredo S., Leccese A., Bova M., Barca M.P., Santacroce R., Cicardi M., del Giacco S., Margaglione M. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J. Allergy Clin. Immunol., 2018. Vol. 141, no. 3, pp. 1009-1017.Bafunno V., Firinu D., D’Apolito M., Cordisco G., Loffredo S., Leccese A., Bova M., Barca M.P., Santacroce R., Cicardi M., del Giacco S., Margaglione M. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J. Allergy Clin. Immunol., 2018. Vol. 141, no. 3, pp. 1009-1017.Bork K., Wulff K., Möhl B.S., Steinmüller-Magin L., Witzke G., Hardt J., Meinke P. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 4, pp. 1041-1048.Bork K., Wulff K., Möhl B.S., Steinmüller-Magin L., Witzke G., Hardt J., Meinke P. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J. Allergy Clin. Immunol., 2021, Vol. 148, no. 4, pp. 1041-1048.Bova M., de Feo G., Parente R., De Pasquale T., Gravante C., Pucci S., Nettis E., Triggiani M. Hereditary and Acquired Angioedema: Heterogeneity of Pathogenesis and Clinical Phenotypes. Int. Arch. Allergy Immunol., 2018. Vol. 175, no. 3, pp. 126-135.Bova M., de Feo G., Parente R., De Pasquale T., Gravante C., Pucci S., Nettis E., Triggiani M. Hereditary and Acquired Angioedema: Heterogeneity of Pathogenesis and Clinical Phenotypes. Int. Arch. Allergy Immunol., 2018. Vol. 175, no. 3, pp. 126-135.Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., Al-Herz W., Ailal F., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., Holland S.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhendler E., Puck J., Torgerson T.R., Casanova J.L., Sullivan K.E., Tangye S.G. Human inborn errors of immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J. Clin. Immunol., 2020, Vol. 40, no. 1, pp. 66-81.Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., Al-Herz W., Ailal F., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Franco J.L., Holland S.M., Klein C., Morio T., Ochs H.D., Oksenhendler E., Puck J., Torgerson T.R., Casanova J.L., Sullivan K.E., Tangye S.G. Human inborn errors of immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J. Clin. Immunol., 2020, Vol. 40, no. 1, pp. 66-81.Busse P.J., Christiansen S.C. Hereditary Angioedema. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, pp. 1136-1148.Busse P.J., Christiansen S.C. Hereditary Angioedema. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 382, pp. 1136-1148.Caballero T., Baeza M.L., Cabañas R., Campos A., Cimbollek S., Gómez-Traseira C. Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema (SGBA). Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2011, Vol. 21, no. 6, pp. 422-441.Caballero T., Baeza M.L., Cabañas R., Campos A., Cimbollek S., Gómez-Traseira C. Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema (SGBA). Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2011, Vol. 21, no. 6, pp. 422-441.Cao Y., Liu S., Zhi Y. Advances in the pathogenesis of hereditary angioedema. Zhongguo yi xue ke xue Yuan xue bao, 2020, Vol. 42, no. 5, pp. 686-690. (In Chinese)Cao Y., Liu S., Zhi Y. Advances in the pathogenesis of hereditary angioedema. Zhongguo yi xue ke xue Yuan xue bao, 2020, Vol. 42, no. 5, pp. 686-690. (In Chinese)Craig T. Triggers and short-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc., 2020, Vol. 41, pp. S30-S34.Craig T. Triggers and short-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc., 2020, Vol. 41, pp. S30-S34.de Maat S., Joseph K., Maas C., Kaplan A.P. Blood Clotting and the Pathogenesis of Types I and II Hereditary Angioedema. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2021, Vol. 60, no. 3, pp. 348-356.de Maat S., Joseph K., Maas C., Kaplan A.P. Blood Clotting and the Pathogenesis of Types I and II Hereditary Angioedema. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2021, Vol. 60, no. 3, pp. 348-356.Ferrara A.L., Cristinziano L., Petraroli A., Bova M., Gigliotti M. C., Marcella S., Modestino L., Varricchi G., Braile M., Galdiero M.R., Spadaro G., Loffredo S. Roles of immune cells in hereditary angioedema. Clin. Rev. Allerg. Immunol., 2021, Vol. 60, pp. 369-382.Ferrara A.L., Cristinziano L., Petraroli A., Bova M., Gigliotti M. C., Marcella S., Modestino L., Varricchi G., Braile M., Galdiero M.R., Spadaro G., Loffredo S. Roles of immune cells in hereditary angioedema. Clin. Rev. Allerg. Immunol., 2021, Vol. 60, pp. 369-382.Franz M., Rodriguez H., Lopes C., Zuberi K., Montojo J., Bader G.D., Morris Q. GeneMANIA update 2018. Nucleic Acids Res., 2018, Vol. 46, no. W1, pp. W60-W64.Franz M., Rodriguez H., Lopes C., Zuberi K., Montojo J., Bader G.D., Morris Q. GeneMANIA update 2018. Nucleic Acids Res., 2018, Vol. 46, no. W1, pp. W60-W64.Germenis A.E., Margaglione M., Pesquero J.B., Farkas H., Cichon S., Csuka D., Lera A.L., Rijavec M., Jolles S., Szilagyi A., Trascasa M.L., Veronez C.L., Drouet C., Zamanakou M.; Hereditary Angioedema International Working Group. International Consensus on the Use of Genetics in the Management of Hereditary Angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2020, Vol. 8, no. 3, pp. 901-911.Germenis A.E., Margaglione M., Pesquero J.B., Farkas H., Cichon S., Csuka D., Lera A.L., Rijavec M., Jolles S., Szilagyi A., Trascasa M.L., Veronez C.L., Drouet C., Zamanakou M.; Hereditary Angioedema International Working Group. International Consensus on the Use of Genetics in the Management of Hereditary Angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2020, Vol. 8, no. 3, pp. 901-911.Kalmаr L., Hegedüs T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: a novel interactive, locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum. Mutat., 2005, Vol. 25, no. 1, pp. 1-5.Kalmаr L., Hegedüs T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: a novel interactive, locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum. Mutat., 2005, Vol. 25, no. 1, pp. 1-5.Kaplan A.P., Joseph K. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2017, Vol. 37. no. 3. pp. 513-525.Kaplan A.P., Joseph K. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunol. Allergy Clin. North Am., 2017, Vol. 37. no. 3. pp. 513-525.Kim C.Y., Baek S., Cha J., Yang S., Kim E., Marcotte E.M., Hart T., Lee I. HumanNet v3: an improved database of human gene networks for disease research. Nucleic Acids Res., 2022, Vol. 50, no. D1, pp. D632-D639.Kim C.Y., Baek S., Cha J., Yang S., Kim E., Marcotte E.M., Hart T., Lee I. HumanNet v3: an improved database of human gene networks for disease research. Nucleic Acids Res., 2022, Vol. 50, no. D1, pp. D632-D639.Loffredo S., Bova M., Suffritti C., Borriello F., Zanichelli A., Petraroli A., Varricchi G., Triggiani M., Cicardi M., Marone G. Elevated plasma levels of vascular permeability factors in C1 inhibitor-deficient hereditary angioedema. Allergy, 2016, Vol. 71, no. 7, pp. 989-996.Loffredo S., Bova M., Suffritti C., Borriello F., Zanichelli A., Petraroli A., Varricchi G., Triggiani M., Cicardi M., Marone G. Elevated plasma levels of vascular permeability factors in C1 inhibitor-deficient hereditary angioedema. Allergy, 2016, Vol. 71, no. 7, pp. 989-996.Maetzel A., Smith M.D., Duckworth E.J., Hampton S.L., De Donatis G.M., Murugesan N., Rushbrooke L.J., Li L., Francombe D., Feener E.P., Yea C.M. KVD900, an oral on-demand treatment for hereditary angioedema: Phase 1 study results. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 149, no. 6, pp. 2034-2042.Maetzel A., Smith M.D., Duckworth E.J., Hampton S.L., De Donatis G.M., Murugesan N., Rushbrooke L.J., Li L., Francombe D., Feener E.P., Yea C.M. KVD900, an oral on-demand treatment for hereditary angioedema: Phase 1 study results. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 149, no. 6, pp. 2034-2042.Margaglione M., D’Apolito M., Santocroce R., Maffione A.B. Hereditary angioedema: Looking for bradykinin production and triggers of vascular permeability. Clin. Exp. Allergy, 2019, Vol. 49, no. 11, pp. 1395-1402.Margaglione M., D’Apolito M., Santocroce R., Maffione A.B. Hereditary angioedema: Looking for bradykinin production and triggers of vascular permeability. Clin. Exp. Allergy, 2019, Vol. 49, no. 11, pp. 1395-1402.Maurer M., Grattan C.E.H., Zuraw B.L. Urticaria and angioedema without wheals. Allergy (Fourth Edition), 2012, pp. 247-261.Maurer M., Grattan C.E.H., Zuraw B.L. Urticaria and angioedema without wheals. Allergy (Fourth Edition), 2012, pp. 247-261.Mendoza-Alvarez A., Muñoz-Barrera A., Rubio-Rodríguez L.A., Marcelino-Rodriguez I., Corrales A., Iñigo-Campos A., Callero A., Perez-Rodriguez E., Garcia-Robaina J.C., González-Montelongo R., Lorenzo-Salazar J.M., Flores C. Interactive Web-Based Resource for Annotation of Genetic Variants Causing Hereditary Angioedema (HADA): Database Development, Implementation, and Validation. J. Med. Internet Res., 2020, Vol. 22, no. 10, e19040. doi: 10.2196/19040.Mendoza-Alvarez A., Muñoz-Barrera A., Rubio-Rodríguez L.A., Marcelino-Rodriguez I., Corrales A., Iñigo-Campos A., Callero A., Perez-Rodriguez E., Garcia-Robaina J.C., González-Montelongo R., Lorenzo-Salazar J.M., Flores C. Interactive Web-Based Resource for Annotation of Genetic Variants Causing Hereditary Angioedema (HADA): Database Development, Implementation, and Validation. J. Med. Internet Res., 2020, Vol. 22, no. 10, e19040. doi: 10.2196/19040.Mukhina A.A., Kuzmenko N.B., Rodina Y.A., Kondratenko I.V., Bologov A.A., Latysheva T.V., Prodeus A.P., Pampura A.N., Balashov D.N., Ilyina N.I., Latysheva E.A., Deordieva E.A., Shvets O.A., Deripapa E.V., Abramova I.N., Pashenko O.E., Vahlyarskaya S.S., Zinovyeva N.V., Zimin S.B., Skorobogatova E.V., Machneva E.B., Fomina D.S., Ipatova M.G., Barycheva L.Y., Khachirova L.S., Tuzankina I.A., Bolkov M.A., Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Sibgatullina F.I., Guseva M.N., Kuznetsova R.N., Milichkina A.M., Totolian A.A., Kalinina N.M., Goltsman E.A., Sulima E.I., Kutlyanceva A.Y., Moiseeva A.A., Khoreva A.L., Nesterenko Z., Tymofeeva E.V., Ermakova A., Proligina D.D., Kalmetieva L.R., Davletbaieva G.A., Mirsayapova I.A., Richkova O.A., Kuzmicheva K.P., Grakhova M.A., Yudina N.B., Orlova E.A., Selezneva O.S., Piskunova S.G., Samofalova T.V., Bukina T.V., Pechkurova A.D., Migacheva N., Zhestkov A., Barmina E.V., Parfenova N.A., Isakova S.N., Averina E.V., Sazonova I.V., Starikova S.Y., Shilova T.V., Asekretova T.V., Suprun R.N., Kleshchenko E.I., Lebedev V.V., Demikhova E.V., Demikhov V.G., Kalinkina V.A., Gorenkova A.V., Duryagina S.N., Pavlova T.B., Shinkareva V.M., Smoleva I.V., Aleksandrova T.P., Bambaeva Z.V., Philippova M.A., Gracheva E.M., Tcyvkina G.I., Efremenkov A.V., Mashkovskaya D., Yarovaya I.V., Alekseenko V.A., Fisyun I.V., Molokova G.V., Troitskya E.V., Piatkina L.I., Vlasova E.V., Ukhanova O., Chernishova E.G., Vasilieva M., Laba O.M., Volodina E., Safonova E.V., Voronin K.A., Gurkina M.V., Rumyantsev A.G., Novichkova G.A., Shcherbina A.Y. Primary Immunodeficiencies in Russia: Data From the National Registry. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1491. doi: 10.3389/fimmu.2020.01491.Mukhina A.A., Kuzmenko N.B., Rodina Y.A., Kondratenko I.V., Bologov A.A., Latysheva T.V., Prodeus A.P., Pampura A.N., Balashov D.N., Ilyina N.I., Latysheva E.A., Deordieva E.A., Shvets O.A., Deripapa E.V., Abramova I.N., Pashenko O.E., Vahlyarskaya S.S., Zinovyeva N.V., Zimin S.B., Skorobogatova E.V., Machneva E.B., Fomina D.S., Ipatova M.G., Barycheva L.Y., Khachirova L.S., Tuzankina I.A., Bolkov M.A., Shakhova N.V., Kamaltynova E.M., Sibgatullina F.I., Guseva M.N., Kuznetsova R.N., Milichkina A.M., Totolian A.A., Kalinina N.M., Goltsman E.A., Sulima E.I., Kutlyanceva A.Y., Moiseeva A.A., Khoreva A.L., Nesterenko Z., Tymofeeva E.V., Ermakova A., Proligina D.D., Kalmetieva L.R., Davletbaieva G.A., Mirsayapova I.A., Richkova O.A., Kuzmicheva K.P., Grakhova M.A., Yudina N.B., Orlova E.A., Selezneva O.S., Piskunova S.G., Samofalova T.V., Bukina T.V., Pechkurova A.D., Migacheva N., Zhestkov A., Barmina E.V., Parfenova N.A., Isakova S.N., Averina E.V., Sazonova I.V., Starikova S.Y., Shilova T.V., Asekretova T.V., Suprun R.N., Kleshchenko E.I., Lebedev V.V., Demikhova E.V., Demikhov V.G., Kalinkina V.A., Gorenkova A.V., Duryagina S.N., Pavlova T.B., Shinkareva V.M., Smoleva I.V., Aleksandrova T.P., Bambaeva Z.V., Philippova M.A., Gracheva E.M., Tcyvkina G.I., Efremenkov A.V., Mashkovskaya D., Yarovaya I.V., Alekseenko V.A., Fisyun I.V., Molokova G.V., Troitskya E.V., Piatkina L.I., Vlasova E.V., Ukhanova O., Chernishova E.G., Vasilieva M., Laba O.M., Volodina E., Safonova E.V., Voronin K.A., Gurkina M.V., Rumyantsev A.G., Novichkova G.A., Shcherbina A.Y. Primary Immunodeficiencies in Russia: Data From the National Registry. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1491. doi: 10.3389/fimmu.2020.01491.Nzeako U.C., Frigas E., Tremaine W.J. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians. Arch. Intern. Med., 2001, Vol. 161, no. 20, pp. 2417-2429.Nzeako U.C., Frigas E., Tremaine W.J. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians. Arch. Intern. Med., 2001, Vol. 161, no. 20, pp. 2417-2429.Patel G., Pongracic J.A. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc., 2019. Vol. 40, no. 6, pp. 441-445.Patel G., Pongracic J.A. Hereditary and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc., 2019. Vol. 40, no. 6, pp. 441-445.Ponard D., Gaboriaud C., Charignon D., Ghannam A., Wagenaar-Bos I.G.A., Roem D., López-Lera A., López-Trascasa M., Tosi M., Drouet C. SERPING1 mutation update: Mutation spectrum and C1 Inhibitor phenotypes. Hum. Mutat., 2020, Vol. 41, no. 1, pp. 38-57.Ponard D., Gaboriaud C., Charignon D., Ghannam A., Wagenaar-Bos I.G.A., Roem D., López-Lera A., López-Trascasa M., Tosi M., Drouet C. SERPING1 mutation update: Mutation spectrum and C1 Inhibitor phenotypes. Hum. Mutat., 2020, Vol. 41, no. 1, pp. 38-57.Rosi-Schumacher M., Shah S.J., Craig T., Goyal N. Clinical manifestations of hereditary angioedema and a systematic review of treatment options. Laryngoscope Investig. Otolaryngol., 2021, Vol. 6, no. 3, pp. 394-403.Rosi-Schumacher M., Shah S.J., Craig T., Goyal N. Clinical manifestations of hereditary angioedema and a systematic review of treatment options. Laryngoscope Investig. Otolaryngol., 2021, Vol. 6, no. 3, pp. 394-403.Santacroce R., D’Andrea G., Maffione A.B., Margaglione M., d’Apolito M. The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 9, 2023. doi: 10.3390/jcm10092023.Santacroce R., D’Andrea G., Maffione A.B., Margaglione M., d’Apolito M. The Genetics of Hereditary Angioedema: A Review. J. Clin. Med., 2021, Vol. 10, no. 9, 2023. doi: 10.3390/jcm10092023.Veronez C.L., Csuka D., Sheikh F.R., Zuraw B.L., Farkas H., Bork K. The Expanding Spectrum of Mutations in Hereditary Angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2021, Vol. 9, no. 6, pp. 2229-2234.Veronez C.L., Csuka D., Sheikh F.R., Zuraw B.L., Farkas H., Bork K. The Expanding Spectrum of Mutations in Hereditary Angioedema. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2021, Vol. 9, no. 6, pp. 2229-2234.Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios C., Kazi F., Lopes C.T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G.D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res., 2010, Vol. 38, pp. W214-220.Warde-Farley D., Donaldson S.L., Comes O., Zuberi K., Badrawi R., Chao P., Franz M., Grouios C., Kazi F., Lopes C.T., Maitland A., Mostafavi S., Montojo J., Shao Q., Wright G., Bader G.D., Morris Q. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res., 2010, Vol. 38, pp. W214-220.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.