О соотношении различных путей клеточной смерти на отдельных этапах онтогенеза в норме и при системных заболеваниях соединительной ткани

Цель работы – выявить количественные соотношения, существующие между путями клеточной смерти в норме и при диффузной иммунокомплексной патологии.

Соотношение различных путей  клеточной смерти (аутофагия, апоптоз, некроз) при  аутоиммунных  системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) – ревматоидном артрите (РА),  системной красной волчанке (СКВ) и системной склеродермии (ССД) подвержено возрастным изменениям. С одной стороны, процесс старения можно рассматривать как генетически детерминированное общее снижение адаптивного потенциала организма и системную реакцию хронического возрастного воспаления, с выраженным цитокиновым провоспалительным сдвигом. С другой – в основе мультисистемности  и полиорганности функционально-метаболических нарушений при  системных заболеваниях соединительной ткани лежит полигенное снижение энергоинформационной емкости клеток.

Анализировали плазму крови у пациентов двух возрастных групп.  Первую группу  составили:  10 больных СКВ  (4 мужчин и 6 женщин, средний возраст 43,8 года),  13 больных РA (5 мужчин и 8 женщин, средний возраст 45,6 года), 7 ССД (женщины, средний возраст 35,8 года) и 10 здоровых доноров (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 40,7 года).  Вторую (возрастную) группу составили: 9 больных СКВ  (2 мужчины и 7 женщин, средний возраст 69,8 года),  10 больных РA (5 мужчин и 5 женщин, средний возраст 65,6 года),  5 больных ССД  (женщины, средний возраст 65,7 года) и 12 здоровых доноров (нормальное биологическое старение – 7 мужчин и 5 женщин, средний возраст 64,7 года).

Представленные в настоящей работе материалы получены при информированном согласии пациентов  на участие. При  проведении научных биомедицинских исследований пользовались международно  признанным этическим стандартом – Хельсинкской декларацией Международной медицинской  ассоциации 1996 года, пересмотренной в 2013 г.

Выявлено тесное взаимодействие между путями клеточной смерти при СЗСТ (наиболее ярко  выраженное при  СКВ), сопряженное с возрастными изменениями и клиническими проявлениями аутоиммунного процесса. При  СЗСТ проявляются все типы  клеточной смерти, однако степень их выраженности находится в зависимости от нозологической формы заболевания. Аутофагия в развитии системной диффузной патологии соединительной ткани (особенно в случае  СКВ, а также  РА) принимает непосредственное участие  в формировании иммунного ответа  и воспалительного процесса. При  нормальном биологическом старении, так  же как  и при  СЗСТ, наблюдается резкое возрастание  активности метаболического триггера – аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (AMPK) (сенсора внутриклеточной энергии), а также:  смещается кислотно-щелочное равновесие, возрастает количество активных форм  кислородных радикалов, изменяется red-ox  потенциал клеток, идет активация компонентов клеточной деструкции, нарушается деятельность цитокиновой системы организма (цитокины – регуляторы апоптоза), снижается экспрессия шаперонов и смещается иммуно-оксигеназный  гомеостаз. Ингибирование генетически детерминированного процесса гибели клеток – апоптоза – лежит  в основе развития аутоиммунных заболеваний. Поздний апоптоз, перетекающий во вторичный некроз, сопровождается снижением антиоксидантной защиты, развитием аутоиммунной патологии. Шаперон-опосредованная  индукция иммунного ответа  как  сигнальный механизм аутофагии, закрепленный эволюционно только у млекопитающих, возможно, является общим  центральным звеном и «молекулярным переключателем», вызывающим развитие как  аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, так и геронтологических процессов.

1. Голубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. СПб.: Н-Л, 2015. 384 c.

2. Дворяшина И.А., Великородная Ю.И., Почепцов А.Я. Современный взгляд на механизмы и классификацию клеточной гибели // Вестник ВГУ, 2016. Т. 59. С. 137-138.

3. Деев Р.В., Билялов А.И., Жампеисов Т.М. Современные представления о клеточной гибели // Гены и Клетки, 2018. Т. 13, № 1. С. 6-19.

4. Ковалева О.В., Шитова М.С., Зборовская И.Б. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? // Клиническая онкогематология, 2014. Т. 7, № 2. С. 103-113.

5. Курганов Б.И. Оценка активности молекулярных шаперонов в тест-системах, основанных на подавлении агрегации белков // Успехи биологической химии, 2002. Т. 42. С. 89-138.

6. Кутукова Н.А., Назаров П.Г., Кудрявцева Г.В., Шишкин В.И. Тучные клетки и старение // Успехи геронтологии, 2016. Т. 29, № 4. С. 586-593.

7. Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство по ревматологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 720 c.

8. Fatokun A.A., Dawson V.L., Dawson T.M. Parthanatos: mitochondrial-linked mechanisms and therapeutic opportunities. Br. J. Pharmacol., 2014, Vol. 171, no. 8, pp. 2000-2016.

9. Forsythe P. Microbes taming mast cells: Implications for allergic inflammation and beyond Eur. J. Pharmacol., 2016, Vol. 778, pp. 169-175.

10. Galluzzi L., Bravo-San Pedro J., Vitale I. Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD. Cell Death Differ., 2015, Vol. 22. no. 1, pp. 58-73.

11. Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the nomenclature committee on cell death. Cell Death Differ., 2018, Vol. 25, pp. 486-541.

12. Gomez-Sintes R., Ledesma M., Boya P. Lysosomal membrane permeabilization and cell death. Ageing Res. Rev., 2016, Vol. 32, pp. 150-168.

13. Gomez C., Nomellini V., Faunce D., Kovacs E. Innate immunity and aging. Exp.Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 8, pp. 718-728.

14. Grazzi F., di Caro G., Laghi L. Mast cells and the liver aging process. Immun. Ageing, 2013, Vol. 10, no. 1, pp. 9-15.

15. Gutierrez-Arcelus M., Rich S., Raychaudhuri S. Autoimmune diseases-connecting risk alleles with molecular traits of the immune system. Nat. Rev. Genet., 2016, Vol. 17, pp. 160-174.

16. Kroemer G., Galluzzi L., Vandenabeele P. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ., 2009, Vol. 16, pp. 3-11.

17. Kudriavtseva G.V., Shishkin V.I., Shishkin V.V., Malenkov Y.A. Electrokinetic characteristics of synoviocytes (SC ) and the level of antioxidant protection in rheumatoid arthritis (RA). Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 1077-1078.

18. Levine B., Mizushima N., Virgin H. Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 2011, Vol. 469, no. 7330, pp. 323-335.

19. Shishkin V.I., Shishkin V.V., Malenkov Y.A., Kudriavtseva G.V. Adenosinmonophosphat-activating protein kinase (AMFK) – the biopower regulator of an autophagy in rheumatoid arthritis (PA). Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 6, pp. 507-508.

20. Zhang J., Guo L., Zhou X. Dihydroartemisinin induces endothelial cell anoikis through the activation of the JNK signaling pathway. Oncol. Lett., 2016, Vol. 12, no. 3, pp. 1896-1900.