Конгруэнтность и фенотипическая пластичность иммунной и нервной систем у детей с расстройствами аутистического спектра в сравнении с расстройствами шизофренического спектра

В соответствии с новыми взглядами на пути и принципы коммуникации основных регуляторных систем организма – иммунной и нейроэндокринной, существует вероятность, что дезинтеграция/дезорганизация путей  и структур этих систем могут лежать  в основе таких  нарушений, как расстройства аутистического спектра (РАС)  и расстройства шизофренического спектра (РШС). Обе патологии относят к нарушениям нейроразвития, с неясной этиологией, общими факторами риска, частично перекрывающимися патофизиологическими механизмами развития. Диагностика РАС  и РШС опирается на  характеристику клинических симптомов/синдромов,  демонстрирующих высокую гетерогенность и общность между  этими расстройствами. В результате поиск путей  сепарации РАС от РШС приобретает особую значимость при изучении расстройств нейроразвития у детей. Цель исследования – выделить показатели периферической активности иммунной и нейроэндокринной систем и их интеграции для использования в качестве информационных узлов конгруэнтности и фенотипической пластичности этих систем у детей  с РАС в сравнении с детьми  с РШС. Были определены  уровни 14 показателей иммунной и нейроэндокринной систем в циркуляции у 82 детей с РАС, 9 детей  с РШС и 45 детей  с типичным нейроразвитием (ТРД). Для оценки интеграции иммунной и нейроэндокринной систем на периферии применяли многомерный эксплораторный анализ методом нелинейных главных компонент по алгоритму CATPCA. Результаты оценки показателей иммунной и нейроэндокринной систем у детей продемонстрировали: 1) отсутствие различий по уровням провоспалительных цитокинов между детьми  с РАС и ТРД;  2) у детей с РШС – значимо высокие величины IL-6  и IFNγ и низкие – IL-1β, TNFα и IL-10  по сравнению с детьми  с РАС и ТРД;  3) уровень нейрогормонов в циркуляции у детей  с РАС  соответствовал таковому у ТРД  (физиологическая норма), а у детей  с РШС – низкие уровни адреналина и дофамина по сравнению с РАС и дофамина – с ТРД; 4) интеграция регуляторных систем была оценена с помощью анализа главных компонент: 4.1. ТРД – сильные связи  внутри  каждой из систем и между ними, показывают их коммуникативные способности и пластичность, характерные для физиологической нормы; 4.2. РШС – минимальное количество сильных связей внутри  цитокиновой системы; 4.3. дети с РАС – формирование двух кластеров: один (1) – по напряженности и ассортименту показателей иммунной и нейроэндокринной систем имеет полную общность с ТРД;  другой  (2) – презентует альтернативный характер: низкую связанность параметров регуляторных систем, аналогичную детям  с РШС; 4.4. сравнительная оценка значений показателей цитокиновой и нейроэндокринной систем на периферии у детей  с РАС кластеров 1 и 2 с детьми  с РШС и ТРД  позволила установить: у детей  с РАС кластера 1 показатели не отличались от ТРД,  за исключением адреналина, АКТГ, кинуренина и триптофана. У детей  с РАС  кластера 2 значения показателей равны показателям, характерным для детей с РШС, за исключением дофамина и триптофана.

Таким образом, нами был продемонстрирован феномен трансдиагностического кластрирования –выделения среди  детей  с РАС  двух кластеров, один  из которых имеет  аналогию по уровням показателей и связей между иммунной и нейроэндокринной системами с ТРД,  а другой – с детьми  с РШС, что может быть использовано в качестве диагностического критерия в сегрегации двух расстройств.

1. Бурмистрова А.Л., Филиппова Ю.Ю., Тимофеева А.В. Микробный консорциум и окситоцин в социальном поведении детей с расстройствами аутистического спектра // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2018. № 4. С. 62-67.

2. Бухарин О.В. Инфекционная симбиология // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2015. № 4. С. 4-9.

3. Кузьмина Е.Г., Зацаренко С.В. Многофакторное моделирование иммунного статуса в выявлении вторичных иммунодефицитных состояний и аллергии // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 3. С. 275-284. doi: 10.15789/1563-0625-2017-3-275-284.

4. Никифорова Т.А., Песков С.А., Доронина О.Б. Анализ современного состояния клинико-экспериментальных данных о взаимодействии нервной и иммунной систем // Бюллетень сибирской медицины, 2014. Т. 13, № 6. С. 72-80.

5. Семина И.И., Мухарямова Л.М., Сабиров И.С. Валеева Е.В., Сафиуллина Л.Р., Никитин Д.О. Современное состояние проблемы расстройств аутистического спектра – некоторые медико-биологические и социально-гуманитарные аспекты // Казанский медицинский журнал, 2019. Т. 100, № 6. С. 918-929.

6. Ashwood P., Krakowiak P., Hertz-Picciotto I., Hansen R., Pessah I., van de Water J. Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome. Brain Behav. Immun., 2011, Vol. 25, no. 1, pp. 40-45.

7. Arendt D. The evolution of cell types in animals: emerging principles from molecular studies. Nat. Rev. Genet., 2008, Vol. 9, no. 11, pp. 868-882.

8. Barlati S., Deste G., Ariu C., Vita A. Autism spectrum disorder and schizophrenia: do they overlap? Int. J. Emerg. Ment. Health, Vol. 18, no. 1, pp. 760-763.

9. Baron-Cohen S. Editorial perspective: neurodiversity – a revolutionary concept for autism and psychiatry. J. Child. Psychol. Psychiatry, 2017, Vol. 58, no. 6, pp. 744-747.

10. Baron-Cohen S. Two new theories of autism: hyper-systemising and assortative mating. Arch. Dis. Child., 2006, Vol. 91, no. 1, pp. 2-5.

11. Baruch K., Deczkowska A., David E., Castellano J.M., Miller O., Kertser A., Berkutzki T., Barnett-Itzhaki Z., Bezalel D., Wyss-Coray T., Amit I., Schwartz M. Aging. Aging-induced type I interferon response at the choroid plexus negatively affects brain function. Science, 2014, Vol. 346, pp. 89-93.

12. Besedovsky H.O. The immune system as a sensorial system that can modulate brain functions and reset homeostasis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2019, Vol. 1437, no. 1, pp. 5-14.

13. Canitano R., Pallagrosi M. Autism spectrum disorders and schizophrenia spectrum disorders: excitation/inhibition imbalance and developmental trajectories. Front. Psychiatry, 2017, Vol. 8, 69. doi:10.3389/fpsyt.2017.00069.

14. Choi G.B., Yim Y.S., Wong H., Kim S., Kim H., Kim S.V., Hoeffer C.A., Littman D.R., Huh J.R. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science, 2016, Vol. 351, pp. 933-939.

15. Craddock N., Owen M.J. The Kraepelinian dichotomy – going, going... but still not gone. Br. J. Psychiatry, 2010, Vol. 196, no. 2, pp. 92-95.

16. de Lacy N., King B.H. Revisiting the relationship between autism and schizophrenia: toward an integrated neurobiology. Annu. Rev. Clin. Psychol., 2013, Vol. 9, pp. 555-587.

17. del Giudice M., Klimczuk A.C.E., Traficonte D.M., Maestripieri D. Autistic-like and schizotypal traits in a life history perspective: diametrical associations with impulsivity, sensation seeking, and sociosexual behavior. Evol. Hum. Behav., 2014, Vol. 35, no. 5, pp. 415-424.

18. del Rey A., Besedovsky H.O. Immune-neuro-endocrine reflexes, circuits, and networks: physiologic and evolutionary implications. Front. Horm. Res., 2017, Vol. 48, pp. 1-18.

19. Derecki N.C., Cardani-Boulton A.N., Yang C.H., Quinnies K.M., Crihfield A., Lynch K.R., Kipnis J. Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4. J. Exp. Med., 2010, Vol. 207, no. 5, pp. 1067-1080.

20. Draghi J.A., Whitlock M.C. Phenotypic plasticity facilitates mutational variance, genetic variance, and evolvability along the major axis of environmental variation. Evolution, 2012, Vol. 66, no. 9, pp. 2891-2902.

21. Engelhardt B. T cell migration into the central nervous system during health and disease: Different molecular keys allow access to different central nervous system compartments. Clin. Exp. Neuroimmunol., 2010, Vol. 1, pp. 79-93.

22. Engelhardt B., Ransohoff R.M. Capture, crawl, cross: the T cell code to breach the blood-brain barriers. Trends Immunol., 2012, Vol. 33, no. 12, pp. 579-589.

23. Filiano A.J., Xu Y., Tustison N.J., Marsh R.L., Baker W., Smirnov I., Overall C.C., Gadani S.P., Turner S.D., Weng Z., Peerzade S.N., Chen H., Lee K.S., Scott M.M., Beenhakker M.P., Litvak V., Kipnis J. Unexpected role of interferon-γ in regulating neuronal connectivity and social behavior. Nature, 2016, Vol. 535, no. 7612, pp. 425-429.

24. Flandroy L., Poutahidis T., Berg G., Clarke G., Dao M.C., Decaestecker E., Furman E., Haahtela T., Massart S., Plovier H., Sanz Y., Rook G. The impact of human activities and lifestyles on the interlinked microbiota and health of humans and of ecosystems. Sci. Total Environ., 2018, Vol. 627, pp. 1018-1038.

25. Gandal M.J, Zhang P., Hadjimichael E., Walker R.L., Chen C., Liu S., Won H., van Bakel H., Varghese M., Wang Y., Shieh A.W., Haney J., Parhami S., Belmont J., Kim M., Losada P.M., Khan Z., Mleczko J., Xia Y., Dai R., Wang D., Yang Y.T., Xu M., Fish K., Hof P.R., Warrell J., Fitzgerald D., White K., Jaffe A.E., PsychENCODE Consortium, Peters M.A., Gerstein M., Liu C., Iakoucheva L.M., Pinto D., Geschwind D.H., Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Science, 2018, Vol. 362, eaat8127. doi:10.1126/science.aat8127.

26. García-Bueno B., Caso J.R., Leza J.C. Stress as a neuroinflammatory condition in brain: damaging and protective mechanisms. Neurosci. Biobehav. Rev., 2008, Vol. 32, no. 6, pp. 1136-1151.

27. Gomez-Fernandez A., de la Torre-Aguilar M.J., Gil-Campos M., Flores-Rojas K., Cruz-Rico M.D., MartinBorreguero P., Perez-Navero J.L. Children with autism spectrum disorder with regression exhibit a different profile in plasma cytokines and adhesion molecules compared to children without such regression. Front. Pediatr., 2018, Vol. 6, 264. doi: 10.3389/fped.2018.00264.

28. Kawakami N., Bartholomäus I., Pesic M., Mues M. An autoimmunity odyssey: how autoreactive T cells infiltrate into the CNS. Immunol. Rev., 2012, Vol. 248, no. 1, pp. 140-155.

29. Kelley K.W., McCusker R.H. Getting nervous about immunity. Semin. Immunol., 2014, Vol. 26, no. 5, pp. 389-393.

30. Kioussis D., Pachnis V. Immune and nervous systems: more than just a superficial similarity? Immunity, 2009, Vol. 31, no. 5, pp. 705-710.

31. Kipnis J., Gadani S., Derecki N.C. Pro-cognitive properties of T cells. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 9, pp. 663-669.

32. Kipnis J. Multifaceted Interactions between adaptive immunity and the central nervous system. Science, 2016, Vol. 353, pp. 766-771.

33. Kivisäkk P., Imitola J., Rasmussen S., Elyaman W., Zhu B., Ransohoff R.M., Khoury S.J. Localizing central nervous system immune surveillance: meningeal antigen-presenting cells activate T cells during experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann. Neurol., 2009, Vol. 65, no. 4, pp. 457-469.

34. Korn T., Kallies A. T cell responses in the central nervous system. Nat. Rev. Immunol., 2017, Vol. 17, no. 3, pp. 179-194.

35. Kroken R.A., Sommer I.E., Steen V.M., Dieset I., Johnsen E. Constructing the immune signature of schizophrenia for clinical use and research; an integrative review translating descriptives into diagnostics. Front. Psychiatry., 2019, Vol. 9, 753. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00753.

36. Marin I.A., Kipnis J. Central nervous system: (immunological) ivory tower or not? Neuropsychopharmacology, 2017, Vol. 42, no. 1, pp. 28-35.

37. Marin I., Kipnis J. Learning and memory … and the immune system. Learn Mem., 2013, Vol. 20, no. 10, pp. 601-606.

38. Mouridsen S., Rich, B., Isager T. Psychiatric disorders in adults diagnosed as children with atypical autism. A case control study. J. Neural Transm., 2008, Vol. 115, pp. 135-138.

39. Napolioni V., Ober-Reynolds B., Szelinger S., Corneveaux J.J, Pawlowski T., Ober-Reynolds S., Kirwan J., Persico A.M., Melmed R., Craig D., Smith C.J., Matthew J. Huentelman. Plasma cytokine profiling in sibling pairs discordant for autism spectrum disorder. J. Neuroinflammation, 2013, Vol. 10, 38. doi: 10.1186/1742-2094-10-38.

40. Pfau M.L., Russo S.J. Peripheral and central mechanisms of stress resilience. Neurobiol. Stress., 2015, Vol. 1, pp. 66-79.

41. Prata J., Santos S.G., Almeida M. I., Coelho R., Barbosa M.A. Bridging autism spectrum disorders and schizophrenia through inflammation and biomarkers – pre-clinical and clinical investigations. J. Neuroinflammation, 2017, Vol. 14, no. 1, 179. doi: 10.1186/s12974-017-0938-y.

42. Raison C.L., Miller A.H. Malaise, melancholia and madness: the evolutionary legacy of an inflammatory bias. Brain Behav. Immun., 2013, Vol. 31, pp. 1-8.

43. Ransohoff R.M., Kivisäkk P., Kidd G. Three or more routes for leukocyte migration into the central nervous system. Nat. Rev. Immunol., 2003, Vol. 3, pp. 569-581.

44. Rapoport J., Chavez A., Greenstein D., Addington A., Gogtay N. Autism-spectrum disorders and childhood onset schizophrenia: clinical and biological contributions to a relationship revisited. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, 2009, Vol. 48, no. 1, pp. 10-18.

45. Réale D., Garant D., Humphries M.M., Bergeron P., Careau V. Montiglio P.O. Personality and the emergence of the pace-of-life syndrome concept at the population level. Philos Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 2010, Vol. 365, pp. 4051-4063.

46. Saresella M., Marventano I., Guerini F.R., Mancuso R., Ceresa L., Zanzottera M., Rusconi B., Maggioni E., Tinelli C., Clerici M. An autistic endophenotype results in complex immune dysfunction in healthy siblings of autistic children. Biol. Psychiatry., 2009, Vol. 66, no. 10, pp. 978-984.

47. Schläger C., Körner H., Krueger M., Vidoli S., Haberl M., Mielke D., Brylla E., Issekutz T., Cabañas C., Nelson P.J., Ziemssen T., Rohde V., Bechmann I., Lodygin D., Odoardi F., Flügel A. Effector T-cell trafficking between the leptomeninges and the cerebrospinal fluid. Nature, 2016, Vol. 530, pp. 349-353.

48. Sealey L.A., Hughes B.W., Sriskanda A.N., Guest J.R., Gibson A.D., Johnson-Williams L., Pace D.G., Bagasra O. Environmental factors in the development of autism spectrum disorders. Environment Int., 2016, Vol. 88, pp. 288-298.

49. Stefanik L., Erdman L., Ameis S.H., Foussias G., Mulsant B.H., Behdinan T., Goldenberg A., O’Donnell L.J., Voineskos A.N. Brain-behavior participant similarity networks among youth and emerging adults with schizophrenia spectrum, autism spectrum, or bipolar disorder and matched controls. Neuropsychopharmacology, 2018, Vol. 43, no. 5, pp. 1180-1188.

50. Stilling R.M., Bordenstein S.R., Dinan T.G., Cryan J.F. Friends with social benefits: host-microbe interactions as a driver of brain evolution and development? Front. Cell. Infect. Microbiol., 2014, Vol. 4, no. 147, pp. 1-17.

51. Tonhajzerova I., Ondrejka I., Mestanik M., Mikolka P., Hrtánek I. Mestanikova A., Bujnakova I. Mokra D. Inflammatory activity in autism spectrum disorder. Adv. Exp. Med. Biol., 2015, Vol. 861, pp. 93-98.

52. Yirmiya R., Goshen I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun., 2011, Vol. 25, no. 2, pp. 181-213.

53. van Lange P.A.M., Rinderu M.I., Bushman B.J. Aggression and violence around the world: A model of CLimate, Aggression, and Self-control in Humans (CLASH). Behav. Brain Sci., 2017, Vol. 40, e75. doi: 10.1017/S0140525X16000406.

54. Veiga-Fernandes H., Freitas А.А. The s(c)ensory immune system theory. Trends Immunol., 2017, Vol. 38, no. 10, pp. 777-788.

55. Vorstman J.A.S., Burbach J.P.H. Autism and schizophrenia: genetic and phenotypic relationships. In: Patel V., Preedy V., Martin C. (eds) Comprehensive Guide to Autism. Springer, New York, 2014, pp. 1645-1662.