АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧНЫЕ К ЭСТРАДИОЛУ, И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ФЕРМЕНТОВ РЕПАРАЦИИ ДНК У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Цель настоящей работы - исследовать взаимосвязи содержания в сыворотке крови идиотипических и антиидиотипических антител, специфичных к эстрадиолу (IgA₁-E2 и IgG₂-E2), с генетическими полиморфизмами ферментов репарации ДНК (hOGG1 (rs1052133); XRCC1 (rs25489); ERCC2 (rs13181); APEX1 (rs1130409)) у больных раком молочной железы (РМЖ) с учётом содержания в опухоли Ki-67 экспрессирующих клеток.

Идиотипические и антиидиотипические антитела исследовали с помощью ELISA в сыворотке крови больных РМЖ: 360 с I стадией и 376 со II–IV стадиями. Полиморфизм локусов генов hOGG1:с.977C>G, p.Ser326Cys (rs1052133); XRCC1:c.839G>A, p.Arg280His (rs25489); APEX1:c.444 T>G, p.Asp148Glu (rs1130409); ERCC2:c.2251A>C, p.Lys751Gln (rs13181)  определяли методом аллель-специфической ПЦР с использованием наборов «SNP-экспресс» (НПФ «Литех», г. Москва). У больных РМЖ II–IV стадией с низкими и высокими уровнями IgA₁-E2   высокое содержание в опухоли Ki-67 положительных клеток (>30%) обнаруживали в 47,9% и 58,9% (р = 0,035); с низкими и высокими уровнями IgG₂-E2 в 61,2% и 46,9% (р = 0,001). Высокие уровни Ki-67 в опухоли выявлялись у 55,6% больных II–IV стадиями с одновременно низкими уровнями IgA₁-E2 и IgG₂-E2; у 67,6% – с высокими уровнями IgA₁-E2 и низкими IgG₂-E2; у 43,2% – с низкими уровнями IgA₁-E2 и высокими IgG₂-E2; у 52,2% больных – с одновременно высокими уровнями IgA₁-E2 и IgG₂-E2. Таким образом, IgG₂-E2 тормозили пролиферацию опухоли, а IgA₁-E2 угнетали этот эффект. Не обнаружили взаимосвязи генетических полиморфизмов hOGG1, XRCC1, ERCC2, APEX1 с содержанием в опухоли Ki-67 положительных клеток. Высокие уровни IgA₁-E2 обнаружили у 39,9% больных с CC генотипом hOGG1 и у 47,8% с CG генотипом (р = 0,049). Высокие уровни IgG₂-E2 обнаружили у 65,3% больных с CC генотипом hOGG1 и у 53,7% с CG генотипом (р = 0,003). Высокие уровни IgG₂-E2 в комбинации с низкими IgA₁-E2 встречались у 40,6% больных с CC генотипом hOGG1 и у 27,2% с CG генотипом. Остальные сочетания низких и высоких уровней IgA₁-E2 и IgG₂-E2 встречались чаще у больных с генотипом CG hOGG1. Различия между больными CC и CG генотипами hOGG1 по удельному весу анти-пролиферативного и про-пролиферативных иммунологических фенотипов были статистически значимыми (р = 0,003).

Впервые показано, что образование антител, модулирующих пролиферативную активность опухоли, может быть связано с активностью ферментов репарации ДНК. В частности, образование антител, специфичных к E2, у больных РМЖ ассоциировано с генетическим полиморфизмом hOGG1. Иммуноанализ IgA₁-E2 и IgG₂-E2 можно использовать у больных РМЖ I стадии для оценки пролиферативной активности опухоли при дальнейшем её росте.

1. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. // Российский иммунологический журнал. – 2019. – Т.13, № 1. – С. 44-52. [DOI: 10.31857/S102872210005019-5]

2. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе. // Российский иммунологический журнал. – 2023. – Т. 26, № 1. – С. 27-40. [DOI: 10.46235/1028-7221-1177-COI]

3. Cavalieri E.L., Rogan E.G., Zahid M. Critical depurinating DNA adducts: Estrogen adducts in the etiology and prevention of cancer and dopamine adducts in the etiology and prevention of Parkinson's disease. Int. J. Cancer, 2017, Vol. 141, no. 6, pp. 1078-1090. [DOI: 10.1002/ijc.30728]

4. Floris M., Sanna D., Castiglia P., Putzu C., Sanna V., Pazzola A., De Miglio M.R., Sanges F., Pira G., Azara A., Lampis E., Serra A., Carru C., Steri M., Costanza F., Bisail M., Muroni M.R. MTHFR, XRCC1 and OGG1 genetic polymorphisms in breast cancer: a case-control study in a population from North Sardinia. BMC Cancer, 2020, Vol. 20, no. 1, pp. 234. [DOI: 10.1186/s12885-020-06749-w]

5. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, pp. 23-41. [DOI: 10.1016/S0167-5877(00)00115-X]

6. Li H., Ha T.C., Tai B.C. XRCC1 gene polymorphisms and breast cancer risk in different populations: a meta-analysis. Breast, 2009, Vol. 18, no. 3, pp. 183-191. [DOI: 10.1016/j.breast.2009.03.008]

7. Nagpal A., Verma S., Shah R., Bhat G.R., Bhat A., Bakshi D., Sharma B., Kaul S., Kumar R. Genetic polymorphism of hOGG1 ser326cys and its association with breast cancer in Jammu and Kashmir. Indian J Cancer, 2020, Vol. 57, no. 2, pp. 187-189. [DOI: 10.4103/ijc.IJC_676_18]

8. Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012, Vol. 132, no. 1-2, pp. 73-79. [DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.02.002]

9. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Habor Laboratory press, 1989. 479 p.

10. Smith T.R., Levine E.A., Freimanis R.I., Akman S.A., Allen G.O., Hoang K.N., Liu-Mares W., Hu J.J. Polygenic model of DNA repair genetic polymorphisms in human breast cancer risk. Carcinogenesis, 2008, Vol. 29, no. 11, pp. 2132-2138. [DOI: 10.1093/carcin/bgn193]

11. Yager J.D. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1–quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids, 2015, Vol. 99 (Pt A), pp. 56-60. [DOI: 10.1016/j.steroids.2014.08.006]

12. Yang L., Zahid M., Liao Y., Rogan E.G., Cavalieri E.L., Davidson N.E., Yager J.D., Visvanathan K., Groopman J.D., Kensler T.W. Reduced formation of depurinating estrogen–DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis, 2013, Vol. 34, no 11, pp. 2587–2592. [DOI: 10.1093/carcin/bgt246]