Особенности цитокинового профиля плазмы крови здоровых жителей Гвинейской Республики

Система цитокинов – большая группа факторов, продуцируемых клетками иммунной системы  и участвующих в патогенезе большинства заболеваний человека. Для оценки значимости изменений цитокинов/хемокинов при патологических состояниях необходимо знать физиологический диапазон этих молекул у здоровых людей.  В литературе подавляющее большинство исследований по оценке различных цитокинов/хемокинов в плазме крови практически здоровых лиц  проводили на популяции жителей Западной Европы и Северной Америки. Известны межпопуляционные различия в синтезе определенных цитокинов у разных расовых и национальных групп.  Представлены лишь единичные сведения о нормальном уровне  некоторых цитокинов в плазме крови здоровых жителей Африканского  континента.  Целью данной  работы было  определение особенностей цитокинового профиля плазмы крови практически здоровых жителей Гвинейской Республики и установление нормальных значений цитокинов. Было  обследовано 24 практически здоровых жителя Гвинейской Республики в возрасте от 25 до 64 лет и 23 жителя Санкт-Петербурга в возрасте от 25 до 61 года. Определяли концентрации 40 цитокинов/хемокинов. Исследование проводили с помощью мультиплексного  анализа с применением технологии xMAP  (Luminex, США) с использованием наборов с магнитными частицами Bio-Plex Pro Human Chemokine Assay (Bio-Rad, США). В плазме крови жителей Гвинейской Республики были достоверно повышены концентрации следующих цитокинов и хемокинов: IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα, CCL1/I-309, CCL3/MIP-1α, CCL7/MCP-3, CCL17/TARC, CCL19/MIP-3β,  CCL20/MIP-3α,  CCL21/6Ckine, CXCL2/Gro-β,  CXCL5/ENA-78, CXCL6/GCP-2, CXCL9/MIG, CX3CL1/Fractalkine (р < 0,001).  Для  хемокинов CCL8/MCP-2, CCL22/MDC, CXCL1/ Gro-α и CXCL12/SDF-1α+β наблюдалась тенденция к повышению их концентрации по сравнению с жителями Санкт-Петербурга (р < 0,05). В то же время уровни CCL23/MPIF-1 и MIF были достоверно ниже  (р < 0,0001)  в группе  жителей Гвинейской Республики. Для хемокинов CCL2/MCP-1 и CCL24/ Eotaxin-2 наблюдалась тенденция к снижению их уровня (р < 0,05) в плазме крови жителей Гвинейской Республики. В обследованных группах не обнаружено различий в содержании цитокинов/хемокинов: GM-CSF, IL-1β, IL-16, CCL11/Eotaxin, CCL13/MCP-4, CCL15/Leukotactin-1, CCL25/TECK, CCL26/Eotaxin-3, CCL27/CTACK, CXCL8/IL-8, CXCL10/IP-10, CXCL11/I-TAC, CXCL13/BCA и CXCL16/SCYB16.

В настоящем исследовании впервые определены границы нормы содержания широкого спектра цитокинов/хемокинов в плазме крови у жителей Африканского региона. Выявлены межпопуляционные различия, в том числе  среди  конститутивных хемокинов. Различные уровни конститутивных хемокинов  CCL19/MIP-3β­ и СCL21/6Ckine – лигандов рецептора CCR7 – в двух популяциях косвенно могут  свидетельствовать о физиологических особенностях созревания Т-клеток.  Повышенный уровень в плазме крови гвинейцев лигандов рецептора CXCR2 – CXCL2/Gro-β, CXCL5/ENA-78 и CXCL6/GCP-2 – может  быть связан с тем,  что эти хемокины также  являются  лигандами для атипичного хемокинового рецептора DARC (Duffy  Antigen  Receptor for Chemokines), обеспечивающего нейтрализацию хемокинов из кровообращения, а 95% жителей Западной Африки имеют  мутации в гене  DARC и не экспрессируют этот  рецептор. Повышенное содержание провоспалительных цитокинов IL-6, TNFα и хемокина CCL20/MIP-3α­в плазме жителей Гвинейской Республики, возможно, свидетельствует о воспалительных процессах в печени, так как среди обследованных нами гвинейцев у 100% людей  были  выявлены антитела против вируса  гепатита А, у 48% – антитела против вируса гепатита В (анти-HBs) и у 12% – антитела против вируса  гепатита С. В целом  различия в содержании цитокинов/хемокинов могут быть  связаны с разной средой  обитания, циркуляцией инфекционных заболеваний, содержанием микробиоты кишечника, кожи  и слизистых, а также  генетическими различиями.

1. Арсентьева Н.А., Тотолян А.А. Методические сложности при определении содержания некоторых цитокинов в периферической крови практически здоровых лиц // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 5. С. 763-774. doi: 10.15789/1563-0625-2018-5-763-774.

2. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Жебрун Д.А., Васильева Е.В., Тотолян Арег А. Роль хемокинового рецептора CXCR3 и его лигандов при некоторых иммунопатологических состояниях // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 4. С. 617-632. doi: 10.15789/1563-0625-2019-4-617-632.

3. Буаро М.И., Симонова Е.Г., Покровский В.И. Комплексная оценка эпидемической ситуации в Гвинейской Республике // Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2019. Т. 18, № 5. С. 56-62.

4. Долгов В.В., Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная диагностика: Национальное руководство в 2 т. Т. II. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 814 c.

5. Калинина О.В., Личная Е.В., Буаро М.И., Тотолян А.А. Встречаемость маркеров вируса гепатита С у практически здоровых жителей гвинейской республики: пилотное исследование // Инфекция и иммунитет, 2017. Т. 7, № 3. С. 245-250.

6. Кляритская И.Л., Стилиди Е.И. Роль различных цитокинов в фиброгенезе печени при хронических вирусных гепатитах B и C // Крымский терапевтических журнал, 2010. Т. 14, № 1. С. 41-45.

7. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К. Определение основных субпопуляций цитотоксических Т-лимфоцитов методом многоцветной проточной цитометрии // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 6. С. 525-538. doi: 10.15789/1563-0625-2015-6-525-538.

8. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Кробинец И.И., Савченко А.А., Серебрякова М.К., Тотолян А.А. Хемокиновые рецепторы на Т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные субпопуляции // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 3. С. 239-250. doi: 10.15789/1563-0625-2016-3-239-250.

9. Останкова Ю.В., Семенов А.В., Эсауленко Е.В., Понятишина М.В., Хамитова И.В., Сафронов В.А., Крицкий А.А., Бумбали С., Барри М.С., Буаро М.Й., Тотолян Арег.А. Распространенность маркеров вируса гепатита B среди пациентов Российско-Гвинейского госпиталя г. Киндия Гвинейской Республики. Актуальные инфекции в Гвинейской Республике: эпидемиология, диагностика и иммунитет; под ред. А.Ю. Поповой. СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2017. С. 256-263.

10. Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Тюленев С.В., Басина В.В., Эсауленко Е.В., Тотолян А.А. Роль цитокинов и хемокинов в лабораторной диагностике хронического вирусного гепатита С // Клиническая лабораторная диагностика, 2015. Т. 60, № 8. С. 45-51.

11. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека // Медицинская иммунология, 2001. Т. 3, № 3. С. 379-388.

12. Суслов А.П., Коноплева М.В., Третьяков О.Ю. Фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и mif // Медицинская иммунология, 2006. Т. 8, № 1. С. 5-22. doi: 10.15789/1563-0625-2006-1-5-22.

13. Эсауленко Е.В., Семенов А.В., Сухорук А.А., Понятишина М.В., Останкова Ю.В., Хамитова И.В., Тотолян Арег.А. Эпидемиология энтеральных гепатитов в странах Африканского континента. Актуальные инфекции в Гвинейской Республике: эпидемиология, диагностика и иммунитет / под ред. А.Ю. Поповой. СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2017. С. 216-224.

14. ЮНЕЙДС. Информационный бюллетень – Глобальная статистика по ВИЧ [Электронный ресурс]: сайт. Режим доступа: https://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet (дата обращения: 12.05.2020).

15. Abbas A.K., Trotta E.R., Simeonov D., Marson A., Bluestone J.A. Revisiting IL-2: Biology and therapeutic prospects. Sci. Immunol., 2018, Vol. 3, Iss. 25, eaat1482. doi: 10.1126/sciimmunol.aat1482.

16. Ahmadi Z., Hassanshahi G., Khorramdelazad H., Zainodini N., Koochakzadeh L. An overlook to the characteristics and roles played by eotaxin network in the pathophysiology of food allergies: allergic asthma and atopic dermatitis. Inflammation, 2016, Vol. 39, no. 3, pp. 1253-1267.

17. Andrade B.B., Reis-Filho A., Souza-Neto S.M., Clarêncio J., Camargo L.M., Barral A., Barral-Netto M. Severe Plasmodium vivax malaria exhibits marked inflammatory imbalance. Malar J., 2010, Vol. 9, no. 1, p. 13.

18. Bazan J.F., Bacon K.B., Hardiman G., Wang W., Soo K., Rossi D., Greaves D.R., Zlotnik A., Schall T.J. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. Nature, Vol. 385, no. 6617, pp. 640-644.

19. Bernardini G., Spinetti G., Ribatti D., Camarda G., Morbidelli L., Ziche M., Santoni A., Capogrossi M.C., Napolitano M. I-309 binds to and activates endothelial cell functions and acts as an angiogenic molecule in vivo. Blood, 2000, Vol. 96, no. 13, pp. 4039-4045.

20. Bloom B.R., Bennet B. Mechanism of reaction in vitro associated with delayed-type hypersensitivity. Science, 1966, Vol. 153, no. 3731, pp. 80-82.

21. Bromley S.K., Thomas S.Y., Luster A.D. Chemokine receptor CCR7 guides T cell exit from peripheral tissues and entry into afferent lymphatics. Nat. Immunol., 2005, Vol. 6, no. 9, pp. 895-901.

22. Chaudhuri A., Nielsen S., Elkjaer M.L., Zbrzezna V., Fang F., Pogo A.O. Detection of Duffy antigen in the plasma membranes and caveolae of vascular endothelial and epithelial cells of nonerythroid organs. Blood, 1997, Vol. 89, no. 2, pp. 701-712.

23. Conroy M.J., Lysaght J. CX3CL1 signaling in the tumor microenvironment. Adv. Exp. Med. Biol., 2020, Vol. 1231, pp. 1-12.

24. Esche C., Stellato C., Beck L.A. Chemokines: key players in innate and adaptive immunity. J. Invest. Dermatol., 2005, Vol. 125, no. 4 , pp. 615-628.

25. Gardner L., Patterson A. M., Ashton B.A., Stone M.A., Middleton J. The human Duffy antigen binds selected inflammatory but not homeostatic chemokines. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, Vol. 32, no. 2, pp. 306-312.

26. Green S.R., Han K.H., Chen Y., Almazan F., Charo I.F., Miller Y.I., Quehenberger O. The CC chemokine MCP-1 stimulates surface expression of CX3CR1 and enhances the adhesion of monocytes to fractalkine/CX3CL1 via p38 MAPK. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 12, pp. 7412-7420.

27. He W., Neil S., Kulkarni H., Wright E., Agan B.K., Marconi V.C., Dolan M.J., Weiss R.A., Ahuja S.K.. Duffy antigenreceptor for chemokines mediates trans-infection of HIV-1 from red bloodcells to target cells and affects HIV-AIDS susceptibility. Cell Host Microbe, 2008, Vol. 4, no. 1, pp. 52-62.

28. Ho I.C., Miaw S.C. Regulation of IL-4 expression in immunity and diseases. Adv. Exp. Med. Biol., 2016, Vol. 941, pp. 31-77.

29. Julia V., Staumont-Salle D., Dombrowicz D. Role of fractalkine/CX3CL1 and its receptor CX3CR1 in allergic diseases. Med. Sci. (Paris), 2016, Vol. 32, no. 3, pp. 260-266.

30. Langhi D.M. Jr., Bordin J.O. Duffy blood group and malaria. Hematology, 2006, Vol. 11, no. 5, pp. 389-398.

31. Lechner C.J., Komander K., Hegewald J., Huang X., Gantin R.G., Soboslay P.T., Agossou A., Banla M., Köhler C. Cytokine and chemokine responses to helminth and protozoan parasites and to fungus and mite allergens in neonates, children, adults, and the elderly. Immun. Ageing, 2013, Vol. 10, no. 1, p. 29.

32. Lettow I., Berres M.-L., Schmitz P., Berg T., Neumann U. P., Trautwein C., Wasmuth H.E. A Duffy antigen receptor for chemokines (DARC) polymorphism that determines pro-fibrotic chemokine serum concentrations is not directly associated with severity of hepatitis C infection. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 3, pp. 273-277.

33. Levin M.E., le Souëf P.N., Motala C. Total IgE in urban Black South African teenagers: the influence of atopy and helminth infection. Pediatr. Allergy Immunol., 2008, Vol. 19, no. 5, pp. 449-454.

34. Mariani M., Lang R., Binda E., Panina-Bordignon P., D’Ambrosio D. Dominance of CCL22 over CCL17 in induction of chemokine receptor CCR4 desensitization and internalization on human Th2 cells. Eur. J. Immunol., 2004, Vol. 34, no. 1, pp. 231-240.

35. Mayr F.B., Spiel A.O., Leitner J.M., Firbas C., Kliegel T., Jilma B. Ethnic differences in plasma levels of interleukin-8 (IL-8) and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Transl. Res., 2007, Vol. 149, no. 1, pp. 10-14.

36. Nanki T., Imai T., Kawai S. Fractalkine/CX3CL1 in rheumatoid arthritis. Mod. Rheumatol., 2017, Vol. 27, no. 3, pp. 392-397.

37. Oo Y.H., Shetty S., Adams D.H. The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver. Dig. Dis., 2010, Vol. 28, no. 1, pp. 31-44.

38. Patel V.P., Kreider B.L., Li Y., Li H., Leung K., Salcedo T., Nardelli B., Pippalla V., Gentz S., Thotakura R., Parmelee D, Gentz R, Garotta G. Molecular and functional characterization of two novel human C-C chemokines as inhibitors of two distinct classes of myeloid progenitors. J. Exp. Med., 1997, Vol. 185, no. 7, pp. 1163-1172.

39. Rankin S.M., Conroy D.M., Williams T.J. Eotaxin and eosinophil recruitment: implications for human disease. Mol. Med. Today, 2000, Vol. 6, no. 1, pp. 20-27.

40. Reif K., Ekland E.H., Ohl L., Nakano H., Lipp M., Förster R., Cyster J.G. Balanced responsiveness to chemoattractants from adjacent zones determines B-cell position. Nature, 2002, Vol. 416, no. 6876, pp. 94-99.

41. Robbiani D.F., Finch R.A., Jäger D., Muller W.A., Sartorelli A.C., Randolph G.J. The leukotriene C(4) transporter MRP1 regulates CCL19 (MIP-3beta, ELC)-dependent mobilization of dendritic cells to lymph nodes. Cell, 2000, Vol. 103, no. 5, pp. 757-768.

42. Rot A. Contribution of Duffy antigen to chemokine function. Cytokine Growth Factor Rev., 2005, Vol. 16, no. 6, pp. 687-694.

43. Shalekoff S., Schramm D.B., Lassaunière R., Picton A.C., Tiemessen C.T. Differences are evident within the CXCR4-CXCL12 axis between ethnically divergent South African populations. Cytokine, 2013, Vol. 61, no. 3, pp. 792-800.

44. Soliman H.H., Nagy H., Kotb N., Alm El-Din M.A. The role of chemokine CC ligand 20 in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Int. J. Biol. Markers, 2012, Vol. 27, no. 2, pp. 125-131.

45. van Damme J., Mantovani A. From cytokines to chemokines. Cytokine Growth Factor Rev., 2005, Vol. 16, no. 7, pp. 549-551.

46. van Snick J., Houssiau F., Proost P., van Damme J., Renauld J.C. I-309/T cell activation gene-3 chemokine protects murine T cell lymphomas against dexamethasone-induced apoptosis. J. Immunol., 1996, Vol. 157, no. 6, pp. 2570-2576.

47. Willimann K., Legler D.F., Loetscher M., Roos R.S., Delgado M.B., Clark-Lewis I., Baggiolini M., Moser B. The chemokine SLC is expressed in T cell areas of lymph nodes and mucosal lymphoid tissues and attracts activated T cells via CCR7. Eur. J. Immunol., 1998, Vol. 28, no. 6, pp. 2025-2034.

48. Yazdanbakhsh K., Rios M., Storry J.R., Kosower N., Parasol N., Chaudhuri A., Reid M.E. Molecular mechanisms that lead to reduced expression of Duffy antigens. Transfusion, 2000, Vol. 40, no. 3, pp. 310-320.

49. Zeremski M., Dimova R., Brown Q., Jacobson I.M., Markatou M., Talal A.H. Peripheral CXCR3-associated chemokines as biomarkers of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection. J. Infect. Dis., 2009, Vol. 200, no. 11, pp. 1774-1780.

50. Wasmuth H.E., Lammert F., Matern S. Genetic risk factors for hepatic fibrosis in chronic liver diseases. Med. Klin. (Munich), 2003, Vol. 98, no. 12, pp. 754-762.

51. Zlotnik A., Yoshie O. The chemokine superfamily revised. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 5, pp. 705-716.