КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЕНОВ ЛОКУСА HLA-DRB1 ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Введение: Ревматоидный артрит (РА) – это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением суставов и наличием аутоантител, наиболее специфичными из которых являются ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (AЦЦП).  Основным генетическим фактором, определяющим предрасположенность к РА, является носительство ряда аллелей HLA-DRB1. Аллели локуса HLA-DRB1 кодируют аминокислотную последовательность, получившую название Shared Epitope (SE).

Целью нашего исследования является оценить клиническое значение и встречаемость генов SE и HLA-DRB1, а также проанализировать прогностическую значимость этих факторов у больных РА

Материалы и методы: Нами была собрана коллекция образцов сывороток и ДНК 72  пациентов с РА. Для типирования генов по локусу HLA-DRB1 применялись коммерческие наборы фирмы «ДНК-Технология» (Москва, Россия). HLA-DRB1 SE были генотипированы методом ПЦР в реальном времени со специфичными праймерами.  Серологические меркеры АЦЦП и РФ детектировались в сыворотке методом ИФА (Euroimmun AG, Lübeck, Германия) и турбодиметрическим методом соответсвенно. Активность болезни оценивалась с помощью индекса активности РА DAS-28.

Результаты: Анализ популяционной частоты генов HLA-DRB1 в Северо-Западном регионе показал, что встречаемость генов HLA-DRB1*04 составляет 22,8%, генов HLA-DRB1*01 – 28,3%, HLA-DRB1*10 и HLA-DRB1*14 – 1,7% и 4% соответственно. Аллельные гены DRB1*04 и DRB1*01 встречались у 73,6% пациентов с РА, в то время как в группе контроля - у 43,9%. Среди больных РА частота гена SE составила 66,6%. У пациентов с SE детектировались высокие титры АЦЦП и обнаруживалось более высокое значение индекса DAS28.

Выводы: Аллельные вариации HLA-DRB, кодирующие SE, ассоциированы с АЦЦП- положительным РА у жителей Северо-Западного региона Российской Федерации. Выявление аллельных генов локуса HLA-DRB1 и SE может быть дополнением к серологической диагностике РА.

1. Беляева И.Б., Лапин С.В., Созина А.В., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Антитела к цитруллин-содержащим антигенам в диагностике и прогнозировании течения раннего ревматоидного артрита // Медицинская иммунология, 2007. Т. 9, № 1. С. 77-84. [Belyaeva I.B., Lapin S.V., Sozina A.V., Mazurov V.I., Totolian Areg A. Autoantibodies to cirtullinated antigens for diagnosis and prediction of clinical course in early rheumatoid arthritis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2007, Vol. 9, no. 1, pp. 77-84. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2007-1-77-84.

2. Лапин С.В., Маслянский А.Л., Иливанова Е.П., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду при раннем ревматоидном артрите // Медицинская иммунология, 2004. Т. 6, № 1-2. С. 57-66. [Lapin S.V., Maslyansky A.L., Ilivanova E.P., Mazurov V.I., Totolian A.A. Clinical significance of anti1cyclic citrullinated peptide (CCP) antibodies in patients with early rheumatoid arthritis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2004, Vol. 6, no. 1-2, pp. 57-66. (In Russ.)]

3. Маслянский А.Л., Лапин С.В., Иливанова Е.П., Мазуров В.И., Тотолян А.А. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор являются маркером агрессивного течения ревматоидного артрита // Медицинская иммунология, 2003. Т. 5, № 5-6. С. 599-608. [Maslyansky A.L., Lapin S.V., Ilivanova E.P., Mazurov V.I., Totolian A.A. Antikeratin antibodies and antiperinuclear factor are markers of aggressive rheumatoid arthritis. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2003, Vol. 5, no. 5-6, pp. 599-608. (In Russ.)]

4. Ajeganova S. Disease factors in early rheumatoid arthritis are associated with differential risks for cardiovascular events and mortality depending on age at onset: A 10-year observational cohort study. J. Rheumatol., 2013, Vol. 40, no. 12, pp. 1958-1966.

5. Bukhari M., Thomson W., Naseem H., Bunn D., Silman A., Symmons D., Barton A. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: Results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no. 9, pp. 2929-2935.

6. Chan S.H., Lin Y.N., Wee G.B., Koh W.H., Boey M.L. HLA class 2 genes in Singaporean Chinese rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1994, Vol. 33, no. 8, pp. 713-717.

7. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope hypothesis. Arthritis Rheum., 1987, Vol. 30, no. 11, pp. 1205-1212.

8. Huizinga T.W., Amos C.I., van der Helm-van Mil A.H., Chen W., van Gaalen F.A., Jawaheer D., Schreuder G.M., Wener M., Breedveld F.C., Ahmad N., Lum R.F., de Vries R.R., Gregersen P.K., Toes R.E., Criswell L.A. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. Arthritis Rheum., 2005, Vol. 52, no. 11, pp. 3433-3438.

9. Klareskog L., Stolt P., Lundberg K., Källberg H., Bengtsson C., Grunewald J., Rönnelid J., Harris H.E., Ulfgren A.K., Rantapää-Dahlqvist S., Eklund A., Padyukov L., Alfredsson L. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: Smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum., 2006, Vol. 54, no. 1, pp. 38-46.

10. Lee H.S., Lee K.W., Song G.G., Kim H.A., Kim S.Y., Bae S.C. Increased susceptibility to rheumatoid arthritis in koreans heterozygous for HLA-DRB1*0405 and *0901. Arthritis Rheum., 2004, Vol. 50, no. 11, pp. 3468-3475.

11. Lin L., Chen Y., Xiao Z., Huang S., Yang Z. The association of HLA-DRB1 alleles with rheumatoid arthritis in the Chinese Shantou population: a follow-up study. Biochem. Cell Biol., 2007, Vol. 85, no. 2, pp. 227-238.

12. Liu S.C., Chang T.Y., Lee Y.J., Chu C.C., Lin M., Chen Z.X., Liu H.F., Dang C.W., Chang S.C., Lee C.S., Chen T.L., Huang C.H. Influence of HLA-DRB1 genes and the shared epitope on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis in Taiwanese. J. Rheumatol., 2007, Vol. 34, no. 4, pp. 674-680.

13. Louzada-Junior P., Freitas M.V.C., Oliveira R.D.R., Deghaide N.H.S., Conde R.A., Bertolo M.B., Donadi E.A. A majority of Brazilian patients with rheumatoid arthritis HLA-DRB1 alleles carry both the HLA-DRB1 shared epitope and anti-citrunillated peptide antibodies. Braz. J. Med. Biol. Res., Vol. 41, no. 6, pp. 493-499.

14. McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 365, no. 23, pp. 2205-2219.

15. Okada Y., Kim K., Han B., Pillai N.E., Ong R.T., Saw W.Y., Luo M., Jiang L., Yin J., Bang S.Y., Lee H.S., Brown M.A., Bae S.C., Xu H., Teo Y.Y., de Bakker P.I., Raychaudhuri S. Risk for ACPA-positive rheumatoid arthritis is driven by shared HLA amino acid polymorphisms in Asian and European populations. Hum. Mol. Genet., 2014, Vol. 23, no. 25, pp. 6916-6926.

16. Padyukov L., Suva C., Stolt P., Alfredsson L., Klareskog L. A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2004, Vol. 50, no. 10, pp. 3085-3092.

17. Pursglove M., Murray J., Smyth S. Intermediate Russian: а Grammar and Workbook. Mod. Lang. Rev., 2002, Vol. 97, no. 2, p. 509.

18. Reviron D., Perdriger A., Toussirot E., Wendling D., Balandraud N., Guis S., Semana G., Tiberghien P., Mercier P., Roudier J. Influence of shared epitope-negative HLA-DRB1 alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2001, Vol. 44, no. 3, pp. 535-540.

19. Scally S.W., Petersen J., Law S.C., Dudek N.L., Nel H.J., Loh K.L., Wijeyewickrema L.C., Eckle S.B., van Heemst J., Pike R.N., McCluskey J., Toes R.E., la Gruta N.L., Purcell A.W., Reid H.H., Thomas R., Rossjohn J. A molecular basis for the association of the HLA-DRB1 locus, citrullination, and rheumatoid arthritis. J. Exp. Med., 2013, Vol. 210, no. 12, pp. 2569-2582.

20. Schellekens G.A., de Jong B.A.W., van den Hoogen F.H.J., van de Putte L.B.A., van Venrooij W.J. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J. Clin. Invest., 1998, Vol. 101, no. 1, pp. 273-281.

21. Silman A.J., Pearson J.E. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res., 2002, Vol. 4, Suppl. 3, pp. S265-S272.

22. Stastny P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1978, Vol. 298, no. 16, pp. 869-871.

23. Stolt P., Yahya A., Bengtsson C., Källberg H., Rönnelid J., Lundberg I., Klareskog L., Alfredsson L.; EIRA Study Group. Silica exposure among male current smokers is associated with a high risk of developing ACPA-positive. Ann. Rheum. Dis., 2010, Vol. 69, no. 6, pp. 1072-1076.

24. Too C.L., Muhamad N.A., Ilar A., Padyukov L., Alfredsson L., Klareskog L., Murad S., Bengtsson C. Occupational exposure to textile dust increases the risk of rheumatoid arthritis: results from a Malaysian population-based case-control study. Ann. Rheum. Dis., 2015, pp. 1-6.

25. van der Helm-van Mil A.H.M., Verpoort K.N., Breedveld F.C., Toes R.E.M., Huizinga T.W.J. Antibodies to citrullinated proteins and differences in clinical progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2005, Vol. 7, no. 5, pp. R949-R958.

26. van der Woude D., Lie B.A., Lundström E., Balsa A., Feitsma A.L., Houwing-Duistermaat J.J., Verduijn W., Nordang G.B., Alfredsson L., Klareskog L., Pascual-Salcedo D., Gonzalez-Gay M.A., Lopez-Nevot M.A., Valero F., Roep B.O., Huizinga T.W., Kvien T.K., Martín J., Padyukov L., de Vries R.R., Toes R.E. Protection against anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis is predominantly associated with HLA-DRB1*1301: A meta-analysis of HLA-DRB1 associations with anticitrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 5, pp. 1236-1245.

27. van Gaalen F.A., van Aken J., Huizinga T.W.J., Schreuder G.M.Th., Breedveld F.C., Zanelli E., van Venrooij W.J., Verweij C.L. Association between HLA class II genes and autoantibodies to cyclic citrullinated peptides (CCPs) influences the severity of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2004, Vol. 50, no. 7, pp. 2113-2121.

28. Viatte S., Barton A. The role of rheumatoid arthritis genetic susceptibility markers in the prediction of erosive disease. Eur. Musculoskelet. Rev., 2012, Vol. 7, no. 2, pp. 102-107.

29. Waaler E. On the occurrence of a factor in human serum activating the specific agglutination of sheep blood corpuscles. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1940, Vol. 17, no. 2, pp. 172-188.

30. Wakitani S., Imoto K., Murata N., Oonishi H., Ochi T., Yoneda M. An association between the natural course of shoulder joint destruction in rheumatoid arthritis and HLA-DRB1*0405 in Japanese patients. Scand. J. Rheumatol., 1998, Vol. 27, no. 2, pp. 146-148.

31. Willkens R.F., Nepom G.T., Marks C.R., Nettles J.W., Nepom A.S. Association of HLA-Dw16 with rheumatoid arthritis in Yakima Indians. Further evidence for the “shared epitope” hypothesis. Arthritis Rheum., 1991, Vol. 34, no. 1, pp. 43-47.

32. Xue Y., Zhang J., Chen Y.M., Guan M., Zheng S.G., Zou H.J. The HLA-DRB1 shared epitope is not associated with antibodies against cyclic citrullinated peptide in Chinese patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 2008, Vol. 37, no. 3, pp. 183-187.