Воспалительное старение как основа возраст-ассоциированной патологии

Старение представляет собой одно из самых сложных биологических явлений, которое затрагивает все физиологические системы организма человека, в том числе иммунную систему. Под иммуностарением понимают структурные и функциональные изменения как системы адаптивного, так и системы врожденного иммунитета. Одним из проявлений иммуностарения является так называемое воспалительное старение (inflammaging) – возрастное повышение воспалительных медиаторов и развитие воспалительного фенотипа. Важную роль в формировании "inflammaging" отводят хронической стимуляции иммунной системы экзогенными и эндогенными сигналами патогенности и опасности (PAMP и DAMP), среди которых основными являются вирусы, микробиота желудочно-кишечного тракта, свободные радикалы и др. Распознавание PAMP и DAMP осуществляется клетками системы врожденного иммунитета посредством паттерн-распознающих рецепторов (PRR), которые включают Toll-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), NOD-подобные рецепторы (NLR), лектиновые рецепторы. Cтимуляция PRR приводит к активации внутриклеточного сигналинга и усилению экспрессии провоспалительных факторов. PAMP являются наиболее сильными активаторами паттерн-распознающих рецепторов и пусковыми факторами воспаления, DAMP могут активировать те же рецепторы и сигнальные пути, вызывая развитие стерильной воспалительной реакции. NF-kB-сигнальный путь рассматривается в качестве ключевого сигнального пути развития "inflammaging". Стимуляция NLR также приводит к образованию инфламмасомы, одной из функций которой является процессинг провоспалительных цитокинов до биологически активной формы, что является важным фактором формирования провоспалительного фенотипа и развития "inflammaging". "Inflammaging" считается важным фактором риска заболеваемости и смертности среди пожилых людей. Хроническое воспаление лежит в основе патогенеза многих возраст-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2 типа. Поскольку различные хронические заболевания, связанные с возрастом, напрямую связаны с PAMP- и DAMP-индуцированным TLR или NLRP3-опосредованным воспалительным ответом, эти лиганды и их рецепторы могут рассматриваться в качестве биомаркеров и интервенционных мишеней при возрастной патологии. Несмотря на многочисленные исследования при возраст-ассоциированных патологиях, исследования вклада компонентов врожденного иммунитета при здоровом старении являются недостаточными. Остается неясным, является ли воспалительный фенотип проявлением здорового старения или ассоциирован с развитием возрастной патологии. Дальнейшее изучение механизмов воспалительного старения позволит выявить биомаркеры здорового старения и потенциальные мишени для терапии возраст-ассоциированных заболеваний.

воспалительное старение, врожденный иммунитет, PAMP, DAMP, TLR, инфламмасома, провоспалительные цитокины, возраст-ассоциированные заболевания

1. Agrawal A., Agrawal S., Cao J.N., Su H., Osann K., Gupta S. Altered innate immune functioning of dendritic cells in elderly humans: a role of phosphoinositide 3-kinase-signaling pathway. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 11, pp. 6912-6922.

2. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell, 2006, Vol. 124, no. 4, pp. 783-801.

3. Alvarez-Erviti L., Couch Y., Richardson J., Cooper J.M., Wood M.J. Alpha-synuclein release by neurons activates the inflammatory response in a microglial cell line. Neurosci. Res., 2011, Vol. 69, no. 4, pp. 337-342.

4. Asea A. Toll-like receptors (TLRs) and innate immunity. Handb. Exp. Pharmacol. Ed. Bauer S., Hartmann G. Springer, 2008, pp. 111-127.

5. Barrat F.J., Meeker T., Gregorio J., Chan J.H., Uematsu S., Akira S., Chang B., Duramad O., Coffman R.L. Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupuse erythematosus. J. Exp. Med., 2005, Vol. 202, no. 8, pp. 1131-1139.

6. Bauernfeind F.G., Horvath G., Stutz A., Alnemri E.S., MacDonald K., Speert D., Fernandes-Alnemri T., Wu J., Monks B.G., Fitzgerald K.A., Hornung V., Latz E. Cutting edge: NF-kappa B activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 2, pp. 787-791.

7. Bauernfeind F., Bartok E., Rieger A., Franchi L., Núnez G., Hornung V. Cutting edge: reactive oxygen species inhibitors block priming, but not activation, of the NLRP3 inflammasome. J. Immunol., 2011, Vol. 187, no. 2, pp. 613-617.

8. Béraud D., Twomey M., Bloom B., Mittereder A., Ton V., Neitzke K., Chasovskikh S., Mhyre T.R., Maguire-Zeiss K.A. α-Synuclein alters Toll-like receptor expression. Front. Neurosci., 2011, Vol. 5, 80. doi: 10.3389/fnins.2011.00080.

9. Biragyn A., Ruffini P.A., Leifer C.A., Klyushnenkova E., Shakhov A., Chertov O., Shirakawa A.K., Farber J.M., Segal D.M., Oppenheim J.J., Kwak L.W. Toll-likereceptor 4-dependent activation of dendritic cells by beta-defensin 2. Science, 2002, Vol. 298, pp. 1025-1029.

10. Bruunsgaard H., Andersen-Ranberg K., Hjelmborg J.V., Pedersen B.K., Jeune B. Elevated levels of tumor necrosis factor alpha and mortality in centenarians. Am. J. Med., 2003, Vol. 115, no. 4, pp. 278-283.

11. Bruunsgaard H., Pedersen M., Pedersen B. K. Aging and proinflammatory cytokines. Curr. Opin. Hematol., 2001, Vol. 8, no. 3, pp. 131-136.

12. Bsibsi M., Ravid R., Gveric D., van Noort J.M. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2002, Vol. 61, no. 11, pp. 1013-1021.

13. Chen G.Y., Brown N.K., Zheng P., Liu Y. Siglec-G/10 in self-nonself discrimination of innate and adaptive immunity. Glycobiology, 2014, Vol. 24, no. 9, pp. 800-806.

14. Chen G.Y., Nuñez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 12, pp. 826-837.

15. Chung H.Y., Cesari M., Anton S., Marzetti E., Giovannini S., Seo A.Y. Carter C., Yu B.P., Leeuwenburgh C. Molecular inflammation: underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res. Rev., 2009, Vol. 8, no. 1, pp. 18-30.

16. Codolo G., Plotegher N., Pozzobon T., Brucale M., Tessari I., Bubacco L., de Bernard M. Triggering of inflammasome by aggregated α-synuclein, an inflammatory response in synucleinopathies. PLoS ONE, 2013, Vol. 8, no. 1, e55375. doi: 10.1371/journal.pone.0055375.

17. de Bouteiller O., Merck E., Hasan U.A., Hubac S., Benguigui B., Trinchieri G., Bates E.E., Caux C. Recognition of double-stranded RNA by human Toll-likereceptor 3 and downstream receptor signaling requires multimerization and an acidic pH. J. Biol. Chem., 2005, Vol. 280, no. 46, pp. 38133-38145.

18. Deeks S.G. HIV: How to escape treatment. Nature, 2011, Vol. 477, pp. 36-37.

19. Dias V., Junn E., Mouradian M.M. The role of oxidative stress in Parkinson’s disease. J. Parkinsons Dis., 2013, Vol. 3, no. 4, pp. 461-491.

20. Duewell P., Kono H., Rayner K.J., Sirois C.M., Vladimer G., Bauernfeind F.G., Abela G.S., Franchi L., Nunez G., Schnurr M., Espevik T., Lien E., Fitzgerald K.A., Rock K.L., Moore K.J., Wright S.D., Hornung V., Latz E. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature, 2010, Vol. 464, no. 7293, pp. 1357-1361.

21. Ershler W.B. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J. Am. Geriatr. Soc., 1993, Vol. 41, no. 2, pp. 176-181.

22. Ferrucci L., Corsi A., Lauretani F., Bandinelli S., Bartali B., Taub D.D., Guralnik J.M., Longo D.L. The origins of age related proinflammatory state. Blood, 2005, Vol. 105, no. 6, pp. 2294-2299.

23. Fettelschoss A., Kistowska M., Leibund Gut-Landmann S., Beer H.D., Johansen P., Senti G., Contassot E., Bachmann M.F., French L.E., Oxenius A., Kundig T.M. Inflammasome activation and IL-1β target IL-1α for secretion as opposed to surface expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, Vol. 108, no. 44, pp. 18055-18060.

24. Foell D., Wittkowski H., Vogl T., Roth J. S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damageassociated molecular pattern molecules. J. Leukoc. Biol., 2007, Vol. 81, no. 1, pp. 28-37.

25. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., de Luca M., Ottaviani E., de Benedictis G. Inflammaging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2000, Vol. 908, pp. 208-218.

26. Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to ageassociated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 2014, Vol. 69, Suppl. 1, pp. S4-S9.

27. Frey H., Schroeder N., Manon-Jensen T., Iozzo R.V., Schaefer L. Biological interplay between proteoglycans and their innate immune receptors in inflammation. FEBS J., 2013, Vol. 280, no. 10, pp. 2165-2179.

28. Fulop T., Witkowski J.M., Olivieri F., Larbi A. The integration of inflammaging in age-related diseases. Semin. Immunol., 2018, Vol. 40, pp. 17-35.

29. Gangemi S., Basile G., Merendino R.A., Minciullo P.L., Novick D., Rubinstein M., Dinarello C.A., lo Balbo C., Franceschi C., Basili S., d’Urbano E., Daví G., Nicita-Mauro V., Romano M. Increased circulating Interleukin-18 levels in centenarians with no signs of vascular disease: another paradox of longevity? Exp. Gerontol., 2003, Vol. 38, no. 6, pp. 669-672.

30. Gangemi S., Basile G., Monti D., Merendino R.A., di Pasquale G., Bisignano U., Nicita-Mauro V., Franceschi C. Age-related modifications in circulating IL-15 levels in humans. Mediators Inflamm., 2005, Vol. 2005, no 4, pp. 245-247.

31. Ghaemi-Oskouie F., Shi Y. The role of uric acid as an endogenous danger signal in immunity and inflammation. Curr. Rheumatol. Rep., 2011, Vol. 13, no. 2, pp. 160-166.

32. Giovannini S., Onder G., Liperoti R., Russo A., Carter C., Capoluongo E., Pahor M., Bernabei R., Landi F. Interleukin-6, C-reactive protein, and tumor necrosis factor-alpha as predictors of mortality in frail, communityliving elderly individuals. J. Am. Geriatr. Soc., 2011, Vol. 59, no. 9, pp. 1679-1685.

33. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu. Rev. Immunol., 2011, Vol. 29, pp. 415-445.

34. Gross O., Yazdi A.S., Thomas C.J., Masin M., Heinz L.X., Guarda G., Quadroni M., Drexler S.K., Tschopp J. Inflammasome activators induce interleukin-1α secretion via distinct pathways with differential requirement for the protease function of caspase-1. Immunity, 2012, Vol. 36, no. 3, pp. 388-400.

35. Halle A., Hornung V., Petzold G.C., Stewart C.R., Monks B.G., Reinheckel T., Fitzgerald K.A., Latz E., Moore K.J., Golenbock D.T. The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta. Nat. Immunol., 2008, Vol. 9, no. 8, pp. 857-865.

36. Heintz C., Mair W. You are what you host: microbiome modulation of the aging process. Cell, 2014, Vol. 156, no. 3, pp. 408-411.

37. Jin C., Frayssinet P., Pelker R., Cwirka D., Hu B., Vignery A., Eisenbarth S.C., Flavell R.A. NLRP3 inflammasome plays a critical role in the pathogenesis of hydroxyapatite-associated arthropathy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, Vol. 108, pp. 14867-14872.

38. Jing Y., Shaheen E., Drake R.R., Chen N., Gravenstein S., Deng Y. Aging is associated with a numerical and functional decline in plasmacytoid dendritic cells, whereas myeloid dendritic cells are relatively unaltered in human peripheral blood. Hum. Immunol., 2009, Vol. 70, no. 10, pp. 777-784.

39. Johnson G.B., Brunn G.J., Kodaira Y., Platt J.L. Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparan sulfate by Toll-like receptor 4. J. Immunol., 2002, Vol. 168, no. 10, pp. 5233-5239.

40. Kaisho T., Akira S. Toll-like receptor function and signaling. J. Allergy Clin. Immunol., 2006, Vol. 117, no. 5, pp. 979-987.

41. Kawai T., Akira S. TLR signaling. Semin. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 1, pp. 24-32.

42. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 5, pp. 373-384.

43. Kim J.J., Jo E.K. NLRP3 inflammasome and host protection against bacterial infection. J. Korean Med. Sci., 2013, Vol. 28, no. 10, pp. 1415-1423.

44. Kong K.F., Delroux K., Wang X., Qian F., Arjona A., Malawista S.E., Fikrig E., Montgomery R.R. Dysregulation of TLR3 impairs the innate immune response to West Nile virus in the elderly. J. Virol., 2008, Vol. 82, pp. 7613-7623.

45. Latz E., Duewell P. NLRP3 inflammasome activation in inflammaging. Semin. Immunol., 2018, Vol. 40, pp. 61-73.

46. Latz E., Xiao T.S., Stutz A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nat. Rev. Immunol., 2013, Vol. 13, no. 6, pp. 397-411.

47. Liu D., Zeng X., Li X., Mehta J.L. Wang X. Role of NLRP3 inflammasome in the pathogenesis of cardiovascular diseases. Basic Res. Cardiol., 2018, Vol. 113, no. 1, 5. doi: 10.1007/s00395-017-0663-9.

48. Liu Y., Chen G.Y., Zheng P. CD24-Siglec G/10 discriminates danger- from pathogen-associated molecular patterns. Trends Immunol., 2009, Vol. 30, no. 12, pp. 557-561.

49. Lumeng C.N., Liu J., Geletka L., Delaney C., DelProposto J., Desai A., Oatmen K., Martinez-Santibanez G., Anabelle J., Garg S., Yung R. Aging is associated with an increase in T cells and inflammatory macrophages in visceral adipose tissue. J. Immunol., 2011, Vol. 187, no. 12, pp. 6208-6216.

50. Mariathasan S., Weiss D.S., Newton K., McBride J., O’Rourke K., Roose-Girma M., Lee W.P., Weinrauch Y., Monack D.M., Dixit V.M. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. Nature, 2006, Vol. 440, pp. 228-232.

51. Masters S.L., Dunne A., Subramanian S.L., Hull R.L., Tannahill G.M., Sharp F.A., Becker C., Franchi L., Yoshihara E., Chen Z., Mullooly N., Mielke L.A., Harris J., Coll R.C., Mills K.H., Mok K.H., Newsholme P., Nu˜nez G., Yodoi J., Kahn S.E., Lavelle E.C., O’Neill L.A. Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1β in type 2 diabetes. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 10, pp. 897-904.

52. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature, 2008, Vol. 454, pp. 428-435.

53. Meier J., Sturm A. The intestinal epithelial barrier: does it become impaired with age? Dig. Dis., 2009, Vol. 27, no. 3, pp. 240-245.

54. Miao E.A., Leaf I.A., Treuting P.M., Mao D.P., Dors M., Sarkar A., Warren S.E., Wewers M.D., Aderem A. Caspase-1-induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 12, pp. 1136-1142.

55. Michaud M., Balardy L., Moulis G., Gaudin C., Peyrot C., Vellas B., Cesari M., Nourhashemi F. Proinflammatory cytokines, aging, and age-related diseases. J. Am. Med. Dir. Assoc., 2013, Vol. 14, no. 12, pp. 877-882.

56. Miyake K. Innate immune sensing of pathogens and danger signals by cell surface Toll-like receptors. Semin. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 1, pp. 3-10.

57. Mkaddem S.B., Bens M., Vandewalle A. Differential activation of Toll-like receptor-mediated apoptosis induced by hypoxia. Oncotarget, 2010, Vol. 1, no. 8, pp. 741-750.

58. Nyugen J., Agrawal S., Gollapudi S., Gupta S. Impaired functions of peripheral blood monocyte subpopulations in aged humans. J. Clin. Immunol., 2010, Vol. 30, no. 6, pp. 806-813.

59. Okamura Y., Watari M., Jerud E.S., Young D.W., Ishizaka S.T., Rose J., Chow J.C., Strauss J.F. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4. J. Biol. Chem., 2001, Vol. 276, pp. 10229-10233.

60. Palmeri M., Misiano G., Malaguarnera M., Forte G.I., Vaccarino L., Milano S., Scola L., Caruso C., Motta M., Maugeri D., Lio D. Cytokine serum profile in a group of Sicilian nonagenarians. J. Immunoassay Immunochem., 2012, Vol. 33, no. 1, pp. 82-90.

61. Panda A., Qian F., Mohanty S., van Duin D., Newman F.K., Zhang L., Chen S., Towle V., Belshe R.B., Fikrig E., Allore H.G., Montgomery R.R., Shaw A.C. Ageassociated decrease in TLR function in primary human dendritic cells predicts influenza vaccine response. J. Immunol., 2010, Vol. 184, no. 5, pp. 2518-2527.

62. Pandey S., Agrawal D.K. Immunobiology of Toll-like receptors: emerging trends. Immunol. Cell. Biol., 2006, Vol. 84, no. 4, pp. 333-341.

63. Paulson J.C., Kawasaki N. Sialidase inhibitors DAMPen sepsis. Nat. Biotechnol., 2011, Vol. 29, no. 5, pp. 406-407.

64. Puzianowska-Kuźnicka M., Owczarz M., Wieczorowska-Tobis K., Nadrowski P., Chudek J., Slusarczyk P., Skalska A., Jonas M., Franek E., Mossakowska M. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun. Ageing, 2016, Vol. 13, 21. doi: 10.1186/s12979-016-0076-x.

65. Py B.F., Kim M.S., Vakifahmetoglu-Norberg H., Yuan J. Deubiquitination of NLRP3 by BRCC3 critically regulates inflammasome activity. Mol. Cell, 2013, Vol. 49, no. 2, pp. 331-338.

66. Rajamäki K., Lappalainen J., Oörni K., Välimäki E., Matikainen S., Kovanen P.T., Eklund K.K. Cholesterol crystals activate the NLRP3 inflammasome in human macrophages: a novel link between cholesterol metabolism and inflammation. PLoS ONE, 2010, Vol. 5, no. 7, e11765. doi: 10.1371/journal.pone.0011765.

67. Rock K.L., Latz E., Ontiveros F., Kono H. The sterile inflammatory response. Annu. Rev. Immunol., 2010, Vol 28, pp. 321-342.

68. Roubenoff R., Parise H., Payette H.A., Abad L.W., d’Agostino R., Jacques P.F., Wilson P.W., Dinarello C.A., Harris T.B. Cytokines, insulin-like growth factor 1, sarcopenia, and mortality in very old community-dwelling men and women: the Framingham Heart Study. Am. J. Med., 2003, Vol. 115, no. 6, pp. 429-435.

69. Sansoni P., Vescovini R., Fagnoni F.F., Akbar A., Arens R., Chiu Y.L., Cičin-Šain L., Dechanet-Merville J., Derhovanessian E., Ferrando-Martinez S., Franceschi C., Frasca D., Fulöp T., Furman D., Gkrania-Klotsas E., Goodrum F., Grubeck-Loebenstein B., Hurme M., Kern F., Lilleri D., López-Botet M., Maier A.B., Marandu T., Marchant A., Matheï C., Moss P., Muntasell A., Remmerswaal E.B., Riddell N.E., Rothe K., Sauce D., Shin E.C., Simanek A.M., Smithey M.J., Söderberg-Nauclér C., Solana R., Thomas P.G., van Lier R., Pawelec G., NikolichZugich J. New advances in CMV and immunosenescence. Exp. Gerontol., 2014, Vol. 55, pp. 54-62.

70. Sansoni P., Vescovini R., Fagnoni F., Biasini C., Zanni F., Zanlari L., Telera A., Lucchini G., Passeri G., Monti D., Franceschi C., Passeri M. The immune system in extreme longevity. Exp. Gerontol., 2008, Vol. 43, no. 2, pp. 61-65.

71. Scheibner K.A., Lutz M.A., Boodoo S., Fenton M.J., Powell J.D., Horton M.R. Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2. J. Immunol., 2006, Vol. 177, no. 2, pp. 1272-1281.

72. Schenk S., Saberi M., Olefsky J.M. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation. J. Clin. Invest., 2008, Vol. 118, no. 9, pp. 2992-3002.

73. Schroder K., Zhou R., Tschopp J. The NLRP3 inflammasome: a sensor for metabolic danger? Science, 2010, Vol. 327, no. 5963, pp. 296-300.

74. Sepehri1 Z., Kiani Z., Nasiri A.A., Kohan F. Toll-like receptor 2 and type 2 diabetes. Cell. Mol. Biol. Lett., 2016, Vol. 21, 2. doi: 10.1186/s11658-016-0002-4.

75. Shin J.J., Lee E.K., Park T.J., Kim W. Damage-associated molecular patterns and their pathological relevance in diabetes mellitus. Ageing Res. Rev., 2015, Vol. 24, Part A, pp. 66-76.

76. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance. J. Clin. Invest., 2006, Vol. 116, no. 7, pp. 1793-1801.

77. Smiley S.T., King J.A., Hancock W.W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through Toll-like receptor 4. J. Immunol., 2001, Vol. 167, no. 5, pp. 2887-2894.

78. Stienstra R., van Diepen J.A., Tack C.J., Zaki M.H., van de Veerdonk F.L., Perera D., Neale G.A., Hooiveld G.J., Hijmans A., Vroegrijk I., van den Berg S., Romijn J., Rensen P.C., Joosten L.A., Netea M.G., Kanneganti T.D. Inflammasomeis a central player in the induction of obesity and insulin resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, Vol. 108, no. 37, pp. 15324-15329.

79. Su X., Federoff H.J., Maguire-Zeiss K.A. Mutant alpha-synuclein overexpression mediates early proinflammatory activity. Neurotox. Res., 2009, Vol. 16, no. 3, pp. 238-254.

80. Su X., Maguire-Zeiss K.A., Giuliano R., Prifti L., Venkatesh K., Federoff H.J. Synuclein activates microglia in a model of Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging, 2008, Vol. 29, no. 11, pp. 1690-1701.

81. Tang S.C., Arumugam T.V., Xu X., Cheng A., Mughal M.R., Jo D.G., Lathia J.D., Siler D.A., Chigurupati S., Ouyang X., Magnus T., Camandola S., Mattson M.P. Pivotal role for neuronal Toll-like receptors in ischemic brain injury and functional deficits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2007, Vol. 104, no. 34, pp. 13798-13803.

82. Thundyil J., Lim K-L. DAMPs and neurodegeneration. Ageing Res. Rev., 2015, Vol. 24, Part A, pp. 17-28.

83. Vabulas R.M., Wagner H., Schild H. Heat shock proteins as ligands of toll-like receptors. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2002, Vol. 270, pp. 169-184.

84. van Duin D., Medzhitov R., Shaw A.C. Triggering TLR signaling in vaccination. Trends Immunol., 2006, Vol. 27, no. 1, pp. 49-55.

85. van Duin D., Mohanty S., Thomas V., Ginter S., Montgomery R.R., Fikrig E., Allore H.G., Medzhitov R., Shaw A.C. Age-associated defect in human TLR-1/2 function. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 2, pp. 970-975.

86. van Duin D., Shaw A.C. Toll-like receptors in older adults. J. Am. Geriatr. Soc., 2007, Vol. 55, no. 9, pp. 1438-1444.

87. Vandanmagsar B., Youm Y.H., Ravussin A., Galgani J.E., Stadler K., Mynatt R.L., Ravussin E., Stephens J.M., Dixit V.D. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Nat. Med., 2011, Vol. 17, no. 2, pp. 179-188.

88. Wen H., Gris D., Lei Y., Jha S., Zhang L., Huang M.T., Brickey W.J., Ting J.P. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. Nat. Immunol., 2011, Vol. 12, no. 5, pp. 408-415.

89. Yamasaki K., Muto J., Taylor K.R., Cogen A.L., Audish D., Bertin J., Grant E.P., Coyle A.J., Misaghi A., Hoffman H.M., Gallo R.L. NLRP3/cryopyrin is necessary for interleukin-1beta (IL-1beta) release in response to hyaluronan, an endogenous trigger of inflammation in response to injury. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, pp. 12762-12771.

90. Yu L., Wang L., Chen S. Endogenous Toll-like receptor ligands and their biological significance. J. Cell. Mol. Med., 2010, Vol. 14, no. 11, pp. 2592-2603.

91. Yu M., Wang H., Ding A., Golenbock D.T., Latz E., Czura C.J., Fenton M.J., Tracey K. J., Yang H. HMGB1 signals through Toll-like receptor (TLR) 4 and TLR2. Shock, 2006, Vol. 26, no. 2, pp. 174-179.

92. Zamboni M., Rossi A.P., Fantin F., Zamboni G., Chirumbolo S., Zoico E., Mazzali G. Adipose tissue, diet and aging. Mech. Ageing Dev., 2014, Vol. 136-137, pp. 129-137.

93. Zhou R., Tardivel A., Thorens B., Choi I., Tschopp J. Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation. Nat. Immunol., 2010, Vol. 11, no. 2, pp. 136-140.