ЭКСПРЕССИЯ Toll-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ TLR2, TLR3, TLR4 И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ TNF И IL-6 В БИОПТАТАХ ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой группу тесно ассоциированных с ожирением заболеваний, являющихся одними из наиболее распространенных и социально значимых патологий печени в современном западном мире. Возникновение и прогрессия НАЖБП от простого стеатоза в неалкогольный стеатогепатит с последующим развитием фиброза являются ведущими факторами в патогенезе значительной части случаев наиболее тяжелых патологий печени, таких как цирроз и печеночно-клеточный рак, а также внепеченочных метаболических осложнений НАЖБП, таких как инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа. Воспалительный компонент является важнейшим фактором патогенеза НАЖБП, в частности в рамках прогрессии простого стеатоза в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Вместе с тем роль важнейших медиаторов воспалительного ответа – рецепторов врожденного иммунитета, в частности Toll-подобных рецепторов, в патогенезе НАЖБП изучена крайне фрагментарно. В представленной работе мы при помощи биоинформатического анализа находящихся в публичном доступе баз данных экспрессионных профилей выявили, что из всех Toll-подобных рецепторов в нормальной ткани печени человека на достаточно высоком уровне экспрессируются только Toll-подобные рецепторы TLR1, TLR2, TLR3 и TLR4, экспрессия мРНК трех из которых (TLR2, TLR3 и TLR4), а также важнейших медиаторов иммунного ответа провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина-6 (IL-6) была далее проанализирована нами при помощи ПЦР с обратной транскрипцией в биоптатах печени 20 пациентов с НАЖБП (стеатоз, n = 10; неалкогольный стеатогепатит, n = 10), а также 4 пациентов с клиническим подозрением на НАЖБП, у которых, однако, в биоптатах печени отсутствовали гистологические признаки НАЖБП. Нами было обнаружено значительное увеличение экспрессии мРНК TLR2, TLR3 и TLR4 в биоптатах печени пациентов с НАСГ по сравнению с контрольной выборкой пациентов без гистологических признаков НАЖБП. Также была показана ассоциация уровня экспрессии мРНК данных рецепторов со степенью повреждения печени по данным гистологического анализа (уровень стеатоза и баллонной дистрофии гепатоцитов), а также с концентрацией в плазме крови пациентов мочевой кислоты, важнейшего эндогенного стимулятора врожденного иммунитета. Полученные нами данные указывают на возможную вовлеченность врожденного иммунитета, а именно Toll-подобных рецепторов, в патогенез НАЖБП.

1. Benedict M., Zhang X. Non-alcoholic fatty liver disease: An expanded review. World J. Hepatol., 2017, Vol. 9, no. 16, pp. 715-732.

2. Ghaemi-Oskouie F., Shi Y. The role of uric acid as an endogenous danger signal in immunity and inflammation. Curr. Rheumat. Rep., 2011, Vol. 13, no. 2, pp. 160-166.

3. Kanuri G., Ladurner R., Skibovskaya J., Spruss A., Königsrainer A., Bischoff S.C., Bergheim I. Expression of Toll-like receptors 1-5 but not TLR 6-10 is elevated in livers of patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int., 2015, Vol. 35, no. 2, pp. 562-568.

4. Kawasaki T. and Kawai T. Toll-like Receptor signaling pathways. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, p. 461.

5. Kiziltas S., Ata P., Colak Y., Mesçi B., Senates E., Enc F., Ulasoglu C., Tuncer I., Oguz A. TLR4 gene polymorphism in patients with nonalcoholic fatty liver disease in comparison to healthy controls. Metab. Syndr. Relat. Disord., 2014, Vol. 12, no. 3, pp. 165-170.

6. Liu H., Li J., Tillman B., Morgan T.R., French B.A., French S.W. TLR3/4 Signaling is mediated via the NFκB-CXCR4/7 pathway in human alcoholic hepatitis and non-alcoholic steatohepatitis which formed mallory-denk bodies. Exp. Mol. Pathol., 2014, Vol. 97, no. 2, pp. 234-240.

7. Miura K., Ohnishi H. Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol., 2014, Vol. 20, no. 23, pp. 7381-7391.

8. Miura K., Seki E., Ohnishi H., Brenner D.A. Role of Toll-like receptors and their downstream molecules in the development of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol. Res. Pract., 2010, Vol. 2010, 362847. doi: 10.1155/2010/362847.

9. du Plessis J., Korf H., van Pelt J., Windmolders P., Vander Elst I., Verrijken A., Hubens G., van Gaal L., Cassiman D., Nevens F., Francque S., van der Merwe S. Pro-inflammatory cytokines but not endotoxin-related parameters associate with disease severity in patients with NAFLD. PLoS ONE, 2016, Vol. 11, no. 12, e0166048. doi: 10.1371/journal.pone.0166048.

10. Sharifnia T., Antoun J., Verriere T.G., Suarez G., Wattacheril J., Wilson K.T., Peek R.M. Jr, Abumrad N.N., Flynn C.R. Hepatic TLR4 signaling in obese NAFLD. Am. J. Physiology. Gastrointest. Liver Physiol., 2015, Vol. 309, no. 4, pp. G270-278.

11. Sviriaeva E.N., Korneev K.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A., Kuprash D.V. Modeling of viral-bacterial coinfections at the molecular level using agonists of innate immunity receptors. Dokl. Biochem. Biophys., 2016, Vol. 471, no. 1, pp. 393-395.