Смена существующих парадигм относительно регенеративного потенциала центральной нервной системы (ЦНС) и роли иммунных клеток в процессах восстановления поврежденной нервной ткани открывают новые перспективы лечения неврологических расстройств на основе иммуно-терапевтических подходов. Настоящий обзор посвящен анализу роли макрофагов в восстановлении повреждений в ЦНС и включает данные о функциональной гетерогенности клеток микроглии и макрофагов моноцитарного происхождения, путях рекрутирования моноцитов в ЦНС, взаимоотношении клеток микроглии и рекрутируемых макрофагов и балансе М1/М2-клеток при нейропатологии. Кроме того, в обзоре приводится экспериментальное обоснование участия макрофагов в восстановлении повреждений ЦНС и рассматриваются механизмы регенеративной активности макрофагов. Приведенные данные позволяют рассматривать макрофаги в качестве новой мишени терапевтических воздействий для подавления нейровоспалительной реакции и усиления репаративных процессов. Первые шаги в этой области свидетельствуют о перспективности применения моноцитов/ макрофагов или технологий М1→М2 переключения в лечении неврологических расстройств и обосновывают необходимость дальнейших исследований в данном направлении.

NK-клетки представляют собой лимфоциты, способные к контактному цитолизу вирус- инфицированных клеток и опухолевых клеток и являющиеся источником цитокинов, стимулирующих другие клетки иммунной системы и способствующих развитию иммунного ответа. Дифференцировка NK-клеток связана с последовательным приобретением стволовыми клетками специфичных для NK-клеток рецепторов и становлением функциональных характеристик натуральных киллеров. Целью настоящего обзора было рассмотрение CD56dim и CD56bright популяций NK-клеток в процессе их дифференцировки. В обзоре описаны поверхностные рецепторы NK-клеток и экспрессия ими транскрипционных факторов на разных стадиях дифференцировки, представлена сравнительная характеристика данных о влиянии цитокинов и клеток микроокружения на процесс дифференцировки NK-клеток, рассмотрено явление существования NK-клеток, подобных клеткам памяти. Особый интерес представляет дифференцировка NK-клеток матки, так как эти клетки являются особой популяцией NK-клеток, которая преобладает среди лимфоцитов децидуальной оболочки при беременности и принимает участие в процессе образования и ремоделирования плаценты. В обзоре рассмотрены особенности дифференцировки NK-клеток матки, учитывая возможность образования этой популяции NK-клеток как из NK-клеток периферической крови, так и пролиферации in situ. Изучение особенностей функционального состояния NK-клеток матки позволит в дальнейшем приблизиться к пониманию роли NK-клеток при беременности и нарушению оказываемой NK-клетками регуляции в зоне маточно-плацентарного контакта при патологии беременности.

Исследованы уровни экспрессии TLR/RLR- генов и продукция цитокинов в процессе дифференцировки клеток моноцитарной лейкемии ТНР-1 в морфологически зрелые макрофаги добавлением РМА (форбол 12-миристат 13-ацетат) через 1 и 5 дней. Впервые в зрелых макрофагах показаны высокие уровни стимуляции генов сигнальных иммунных рецепторов и факторов транскрипции и ингибирующее действие TLR3, TLR7/TLR8, TLR9-агонистов. Активированные РМА- ТНР-макрофаги секретировали в среду большие количества воспалительных цитокинов IL-1β и TNFα.

Известно, что дисбаланс системы «протеолиз–антипротеолиз» является одним из ключевых звеньев иммунофиброгенеза печени при хроническом гепатите С (ХГС). С целью изучения данной проблемы был исследован сывороточный и локальный профиль регуляторов ремоделирования ткани печени при HCV-ассоциированном фиброзе печени по уровню матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIМP-1), комплексов MMP-9/TIMP-1 и MMP-9/ TIMP-2. Проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 81 пациента с ХГС, которые не получали противовирусную терапию (ПВТ), и 22 практически здоровых добровольцев. Изучены показатели белков внеклеточного матрикса (ВКМ) в 103 образцах сыворотки крови и 32 супернатантах гепатобиоптатов методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Отмечено статистически значимое повышение содержания ММP-9 (р < 0,05) и ее комплексов с ТIМP-1 (р < 0,05) и ТIМP-2 (р < 0,01) в сочетании с низким показателем ингибитора первого типа (р < 0,05) в сыворотке крови HCV-инфицированных пациентов относительно контрольной группы. Анализ содержания белков, отражающих состояние межклеточного матрикса, в супернатантах гепатобиоптатов у пациентов ХГС выявил восьмикратное увеличение уровня комплекса ММP-9/ТIМP-1 в сравнении с группой контроля (р < 0,05), при этом значения других представителей семейства протеолиз/антипротеолиз оказались низкими (р < 0,05). Обнаружен дисбаланс содержания протеиназ в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов, который имел различную направленность изменений, а именно – сывороточные значения ММP-9, ТIМP-1 и ММP-9/ ТIМP-2 по мере трансформации фиброза печени в цирроз (от F0 ст. к F4 ст.) снижались (р < 0,05), но при этом концентрация указанных протеолитических ферментов в органе-мишени повышалась (р < 0,05). Обобщая вышесказанное, можно заключить, что полученные нами данные в результате исследования свидетельствуют о том, что нарушение равновесия системы «протеолиз/антипротеолиз» приводит к дисрегуляции ремоделирования ткани печени при ХГС.

Целью исследования явилось изучение особенностей субпопуляционного состава и функциональной активности моноцитов у больных острым панкреатитом. Обследовано 33 больных острым панкреатитом средней и тяжелой степени тяжести. В качестве контроля обследовано 35 здоровых людей аналогичного возрастного диапазона. Исследование фенотипа моноцитов крови проводили методом проточной цитометрии. Уровень фагоцитоза моноцитов определяли методом проточной цитометрии с помощью FITC-меченного стафилококкового белка А. Подсчитывали процент флуоресцирующих моноцитов (определяли как фагоцитарный индекс) и средний уровень флуоресценции клеток (фагоцитарное число). Показатели фагоцитоза определяли как в общей фракции моноцитов, так и в отдельных субпопуляциях (CD14+CD16- , CD14dimCD16+ и CD14lowCD16+). Состояние респираторного взрыва моноцитов исследовали с помощью хемилюминесцентного анализа. Использовали два индикатора (люцигенин и люминол) для оценки уровня синтеза первичных и вторичных активных форм кислорода. У больных острым панкреатитом установлены изменения в субпопуляционном составе моноцитов в крови и их функциональной активности. Изменения в субпопуляционном составе моноцитов при остром панкреатите определяются увеличением количества провоспалительных клеток в крови (CD14lowCD16+) при сохранении содержания «классических» (CD14+CD16- ) и «неклассических» (CD14dimCD16+) фракций на уровне контрольного диапазона. Предполагается, что высокое содержание провоспалительных моноцитов формирует патогенетическое «кольцо», характеризующее положительную взаимную стимуляцию местного (в ткани поджелудочной железы) и системного (за счет моноцитов крови) воспаления. По-видимому, именно формирование подобного взаимного стимулирования воспалительных процессов и определяет низкую эффективность противовоспалительной терапии острого панкреатита. Особенности функциональной активности моноцитов у больных острым панкреатитом характеризуются снижением фагоцитарной активности и снижением интенсивности респираторного взрыва. Снижение фагоцитарной активности моноцитов выявляется для всех субпопуляций клеток. Понижение интенсивности респираторного взрыва моноцитов при остром панкреатите определяется низким фоновым и индуцированным синтезом первичных и вторичных активных форм кислорода. При этом у больных острым панкреатитом выявляется дисбаланс в метаболических резервах моноцитов для синтеза первичных и вторичных активных форм кислорода, который может формироваться как за счет патологического влияния на клетки высокого уровня панкреатических ферментов в крови, так и за счет повышения концентрации провоспалительных цитокинов. Субпопуляционный дисбаланс моноцитов и снижение их функциональной активности при остром панкреатите может являться иммунопатогенетической основой для развития панкреонекроза и сепсиса.

Исследования потенциальных биомаркеров в периодонтологической литературе фокусируются на анализе ротовой жидкости, где выявляется ряд потенциальных слюнных биомаркеров периодонтита. Биомаркеры должны быть простыми для анализа, выводы должны быть легко интерпретируемы и давать исчерпывающую информацию, например предугадывать начало заболевания, измерять его активность и отражать прогрессию заболевания (например от гингивита до периодонтита). Однако есть еще ряд научных, клинических и технологических задач для достижения успешного клинического применения слюнной диагностики при лечении периодонтита. Цель исследования – установить взаимосвязь неоптерина и IFNγ в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным периодонтитом и у пациентов с непереносимостью стоматологических материалов для более полного понимания болезней периодонта. Показано, что средний уровень неоптерина у пациентов с хроническим генерализованным простым периодонтитом средней степени тяжести в стадии обострения до лечения был повышен и составил 11,6 [8,0; 15,4] нг/мл, что достоверно отличалось (р < 0,05) от уровня неоптерина после лечения – 5,5 [4,1; 7,1] нг/мл. Количество IFNγ в ротовой жидкости у пациентов данной группы достоверно не изменилось до и после лечения и составило: до лечения – 6,7 [5,0; 8,7] пг/мл, а после лечения 5,5 [3,5; 7,1] пг/мл. У пациентов с хроническим генерализованным сложным периодонтитом тяжелой степени тяжести в стадии обострения до лечения уровень неоптерина был выше, чем у пациентов первой группы, и составил 8,2 [6,0; 9,9] нг/мл, что достоверно отличалось (р < 0,05) от результатов после лечения – 5,5 [4,1; 7,1] нг/ мл. У пациентов данной группы проведение периодонтальной терапии оказывало влияние на уровень IFNγ в ротовой жидкости, который составил: до лечения – 8,6 [7,3; 11,2] пг/мл, а после лечения – 5,4 [4,3; 6,7] пг/мл. Установлено, что индексы OHI-S и SBI, характеризуюшие состояние полости рта, взаимосвязаны с уровнями неоптерина и IFNγ. Показано, что увеличение концентрации неоптерина в ротовой жидкости и взаимосвязь его концентрации с индексом SBI у пациентов с хроническим генерализованным периодонтитом является независимым биомаркером исхода лечения. У пациентов с хроническим генерализованным периодонтитом установлена сильная высокозначимая корреляция IFNγ и неоптерина в ротовой жидкости до лечения (R = 0,82; p = 0,0001) и после (R = 0,78; p = 0,0001) лечения в обеих группах.

Уровень неоптерина и IFNγ у пациентов с жалобами на непереносимость зубопротезных материалов до снятия протезов и после снятия ортопедических конструкций достоверно не изменялся.

В исследование включены 17 условно здоровых лиц (группа 1) и 88 больных в возрасте от 22 до 48 лет с диагнозом «бронхиальная астма» (БА). В группу 2 вошли 9 пациентов с БА контролируемого течения, в группу 3 – с диагнозом «частично контролируемая БА» (n = 79). Во второй группе 8 человек имели легкое лечение БА, в третьей – 57. Определяли уровни интерлейкинов IL-4, IL-10, IL-17A, интерферона-γ (IFNγ) и фактора некроза опухоли-α (TNFα) методом проточной цитометрии. Параметры клеточного иммунитета определялись методом проточной цитофлуориметрии. Показатели фагоцитоза изучали по методу Д.Н. Маянского, метаболическую активность нейтрофилов – по методу В.Н. Park в модификации Е.В. Шмелёва. При анализе показателей клеточного звена иммунной системы статистически значимых различий между субпопуляциями СD-лимфоцитов у здоровых и больных не выявлено. У больных с контролируемым и частично контролируемым течением БА отмечены изменения в концентрации цитокинов, которые характеризовались повышением уровня IL-4, IL-17А, IL-10, TNFα, изменениями фагоцитарной и кислородзависимой бактерицидной активности нейтрофилов. Установлено, что концентрации IL-4, IL-17А возрастают более значимо в группе пациентов с отсутствием полного контроля над течением заболевания (группа 3) по сравнению с группой, имеющей контролируемое течение БА (группа 2). Индукция TNFα остается на статистически значимо высоком уровне в обеих группах наблюдения с БА, превышающем в 2,3 раза группу здоровых добровольцев. Степень продукции IL-10 у пациентов группы с контролируемой БА (группа 2) была статистически значимо выше, чем в группе с частичным контролем астмы (группа 3) p < 0,001, что позволяет рассматривать его в качестве контроля активной воспалительной реакции. В группе у больных с БА (2 и 3 группы) уровень базального IFNγ был статистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев (p < 0,001). При частичном контроле БА (группа 3) этот показатель был занижен в 3 раза по сравнению с группой здоровых лиц. При изучении функционального состояния клеток моноцитарно-макрофагальной системы установлены статистически значимые различия у больных БА и здоровых лиц. Уменьшение резервных возможностей нейтрофильных гранулоцитов, снижение их окислительного метаболизма в одинаковой степени характерно как для лиц с частично контролируемой БА, так и с контролируемой БА (группы 2 и 3), то есть не зависело от степени контроля заболевания.

Сопутствующая инфекционная патология снижает уровень неспецифической реактивности организма, создавая тем самым неблагоприятный фон в течении туберкулезной инфекции. Создание специфического иммунитета против наиболее часто встречающихся в детском возрасте инфекционных заболеваний, к которым относится и пневмококковая инфекция, возможно не только у детей с латентной туберкулезной инфекцией, но и у пациентов с туберкулезом органов дыхания. В исследовании приводятся данные после проведения иммунизации против пневмококковой инфекции препаратом «Пневмо23» у 35 детей в возрасте от 3 до 14 лет с различными проявления- ми туберкулезной инфекции, находившимися на обследовании и лечении в ФГБУ «СПб НИИФ» Минздрава России. Эффективность вакцинации оценивали по числу эпизодов ОРИ, острых средних отитов и внебольничных пневмоний как наиболее распространенных форм пневмококковой инфекции за год до прививки и через год после нее. Клиническая безопасность вакцинации определялась в соответствии с числом возникающих в поствакцинальном периоде общих и местных реакций. Частота развития общих и местных реакций достоверно не различалась в группах и не превышала значений, указанных в инструкции к препарату. Гладкое течение поствакцинального периода наблюдалось у 94,3% привитых. Не отмечалось негативного влияния на течение туберкулезной инфекции. Во 2-й группе все дети имели неосложненное течение поствакцинального периода. В обеих группах отмечалось статистически значимое увеличение уровня IgG к 14-45-му дню вакцинации. Вакцинация ППВ23 не сопровождалась развитием поствакцинальных осложнений и не вызывала ухудшения течения туберкулезной инфекции. Вакцинация против пневмококковой инфекции эффективна в снижении частоты острых респираторных инфекций как детей, инфицированных МБТ, так и с локальными проявлениями туберкулеза.

Нестабильность генома трансформированных клеток как одна из основных причин опухолевого роста может приводить к появлению в клетке ряда атипичных белков. Такие белки могут распознаваться иммунной системой и приводить к уничтожению измененных клеток. С другой стороны, фенотипическая нестабильность может влиять на появление трансформированных клеток, напрямую подавляющих эффекторное звено иммунного ответа и/или не распознаваемых цитотоксическими лимфоцитами. Одним из наиболее важных активирующих рецепторов, экспрессируемых NK-клетками, является рецептор NKG2D, необходимый для обнаружения и уничтожения трансформированных и инфицированных клеток. Лигандами для NKG2D являются поверхностные или свободно циркулирующие стресс-индуцируемые неканонические молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса MICA/B (MHC class I chain–related proteins A and B). MICA и MICB отсутствуют или слабо экспрессируются в большинстве нормальных клеток. В то же время в опухолевых и инфицированных вирусами клетках их количество существенно повышено. Взаимодействие NKG2D со своими лигандами играет важную роль в регуляции противоопухолевых иммунных реакций. Так, накопление в крови растворимой формы MICA за счет протеолитического шеддинга с поверхности опухолевых клеток может блокировать NKG2D-опосредованную противоопухолевую цитотоксичность и, таким образом, способствовать ускользанию опухолевых клеток от иммунного надзора.

Цель настоящего исследования заключалась в оценке блокирующего эффекта растворимого рекомбинантного белка MICA человека (rhsMICA) на рецептор NK-клеток NKG2D. Для этого выделенные из периферической крови мононуклеарные клетки обрабатывали различными концентрациями (0, 1, 5 и 10 мкг/мл) растворимого рекомбинантного белка человека MICA, после чего клетки окрашивали антителами против CD314 (NKG2D) и проводили цитометрический анализ CD3- CD56+NK- клеток. Кроме того, аналогично анализировали активированные IL-2 и IL-15 лимфоциты больного меланомой. Показано, что кратковременная обработка лимфоцитов rhsMICA значительно снижает экспрессию рецептора NKG2D на цитотоксических лимфоцитах как у здоровых доноров, так и у больных меланомой, при этом изменения зависят от дозы rhsMICA. В то же время после активации цитокинами лимфоциты становятся, по всей видимости, более устойчивыми к ингибирующему воз- действию rhsMICA, в результате чего значимого снижения экспрессии NKG2D на активированных NK-клетках не происходит. Данный факт дает предпосылки к использованию активированных NK- клеток для адоптивной иммунотерапии онкологических больных с MICA-позитивными опухолями.

В настоящее время активно исследуется иммуносупрессорная роль внеклеточного аденозина при канцерогенезе. Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных типов злокачественных новообразований в России и в мире, однако роль участников (CD39, CD73, A2AR) аденозин-опосредованной иммуносупрессии у больных колоректальным раком пока не ясна. В работе исследовали уровень мРНК генов A2AR, эктонуклеотидаз СD39 и CD73 (гидролизующих АТФ до аденозина) в лейкоцитах больных колоректальным раком. Показано, что у больных содержание мРНК CD39 увеличивается в процессе развития заболевания, тогда как для CD73 значительных различий по сравнению со здоровыми донорами не было. У больных с поздними стадиями колоректального рака отмечено повышение экспрессии мРНК A2AR, что может свидетельствовать об активации аденозин-A2AR иммуносупрессорного механизма. Кроме того, при развитии колоректального рака усиливается экспрессия молекулы CD39 на Т-клетках. Наиболее значительное изменение экспрессии CD39 как на Т-хелперах, так и на Treg-клетках отмечено на поздних стадиях колоректального рака. Также обнаружена прямая корреляция между экспрессией эктонуклеотидазы CD39 на CD4+CD25+CD127lo/-Treg-клетках и изменением уровня мРНК A2AR лейкоцитов онкологических больных.

Мотивацией исследования послужила уникальная ситуация, когда в одной семье было выявлено три случая синдрома Ди Джорджи, в том числе был обнаружен генетический дефект у матери, у которой фенотипических проявлений синдрома делеции 22 хромосомы ранее выявлено не было. Целью исследования стал анализ фенотипических манифестаций у членов этой семьи с синдромом делеции 22q11.2. Был проведен клинический анализ болезни, анамнеза жизни и генеалогии, были проведены общие клинические и биохимические исследования, сделаны иммунограммы, УЗИ тимуса, щитовидной железы, сердца и органов брюшной полости. Выявлено, что клинические проявления у всех трех человек из семьи различны при одном и том же генетическом дефекте.