СОСТОЯНИЕ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА ПРИ HCV- АССОЦИИРОВАННОМ ФИБРОЗЕ ПЕЧЕНИ

Известно, что дисбаланс системы «протеолиз–антипротеолиз» является одним из ключевых звеньев иммунофиброгенеза печени при хроническом гепатите С (ХГС). С целью изучения данной проблемы был исследован сывороточный и локальный профиль регуляторов ремоделирования ткани печени при HCV-ассоциированном фиброзе печени по уровню матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIМP-1), комплексов MMP-9/TIMP-1 и MMP-9/ TIMP-2. Проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 81 пациента с ХГС, которые не получали противовирусную терапию (ПВТ), и 22 практически здоровых добровольцев. Изучены показатели белков внеклеточного матрикса (ВКМ) в 103 образцах сыворотки крови и 32 супернатантах гепатобиоптатов методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Отмечено статистически значимое повышение содержания ММP-9 (р < 0,05) и ее комплексов с ТIМP-1 (р < 0,05) и ТIМP-2 (р < 0,01) в сочетании с низким показателем ингибитора первого типа (р < 0,05) в сыворотке крови HCV-инфицированных пациентов относительно контрольной группы. Анализ содержания белков, отражающих состояние межклеточного матрикса, в супернатантах гепатобиоптатов у пациентов ХГС выявил восьмикратное увеличение уровня комплекса ММP-9/ТIМP-1 в сравнении с группой контроля (р < 0,05), при этом значения других представителей семейства протеолиз/антипротеолиз оказались низкими (р < 0,05). Обнаружен дисбаланс содержания протеиназ в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов, который имел различную направленность изменений, а именно – сывороточные значения ММP-9, ТIМP-1 и ММP-9/ ТIМP-2 по мере трансформации фиброза печени в цирроз (от F0 ст. к F4 ст.) снижались (р < 0,05), но при этом концентрация указанных протеолитических ферментов в органе-мишени повышалась (р < 0,05). Обобщая вышесказанное, можно заключить, что полученные нами данные в результате исследования свидетельствуют о том, что нарушение равновесия системы «протеолиз/антипротеолиз» приводит к дисрегуляции ремоделирования ткани печени при ХГС.

матриксная металлопротеиназа, тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы, хронический гепатит С, фиброз печени

1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Кравченко Н.А. Фиброз печени: современные представления о механизмах, способах диагностики и лечения // Сучасна гастроентерологiя, 2009. № 2 (46) С. 5-17. [Babak O.Ya., Kolesnikova E.V., Kravchenko N.A. Liver fibrosis: current concepts of mechanisms, diagnostic and therapeutic approaches. Suchasna gastroenterologiya = Modern Gastroenterology, 2009, no. 2 (46), pp. 5-17. (In Ukr.)]

2. Вельков В.В. Сывороточные биомаркеры фиброза печени: до свидания, биопсия? М.: Lomonosoff Print, 2009. 40 с. [Vel’kov V.V. Serum biomarkers of liver fibrosis: farewell to the biopsy?] Moscow: Lomonosoff Print, 2009. 40 p.

3. Иванис В.А., Маркелова Е.В., Скляр Л.Ф. Значение иммунных механизмов в патогенезе некоторых острых и хронических вирусных инфекций // Инфекция и иммунитет, 2011. Т. 1, № 4. С. 373-377. [Ivanis V.A., Markelova E.V., Sklyar L.F. Significance of immune mechanisms in pathogenesis of some acute and chronic viral infectious diseases. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2011, Vol. 1, no. 4, pp. 373-377. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-2011-4-373-377

4. Нагоев Б.С., Понежева Ж.Б. Роль цитокиновой системы в патогенезе хронического гепатита С // Инфекционные болезни, 2009. Т. 7, № 4. С. 12-17. [Nagoev B.S., Ponezheva Zh.B. The role of cytokine system in pathogenesis of chronic hepatitis. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases , 2009, Vol. 7, no. 4, pp. 12-17. (In Russ.)]

5. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. 423 с. [Nazarov P.G. Acute phase reactants in inflammation]. St. Petersburg: Science, 2001. 423 p.

6. Останин А.А., Гельфгат Е.Л., Шипунов М.В., Шевела Е.Я., Курганова Е.В., Хван Л.А., Пальцев А.И., Старостина Н.М., Черных Е.Р. Прогностическая модель неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 4-5. С. 405-414.

7. [Ostanin A.A., Gelfgadt E.L., Shipunov M.V., Shevela E.Ya., Kurganova E.V., Khvan L.A., Paltsev A.I., Starostina N.M., Chernykh E.R. A predictive model for non-invasive evalution of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis virus infection. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2008, Vol. 10, no. 4-5, pp. 405-414. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2008-4-5-405-414

8. Сысоев К.А., Чухловин А.Б., Шахманов Д.М., Жданов К.В., Тотолян А.А. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С // Инфекция и иммунитет, 2013. Т. 3, № 1. С. 49-58. [Sysoev K.A., Chukhlovin A.V., Shakhmanov D.M., Zhdanov K.V., Totolian A.A. Cytokines and chemokines in the blood plasma of patients with chronic hepatitis C. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2013, Vol. 3, no. 1, pp. 49-58. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-2013-1-49-58

9. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2009. № 2. С. 3-10. [Storozhakov G.I., Ivkova A.N. Pathogenetic aspects of fibrogenesis in chronic liver diseases. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii = Clinical Gerspectives of Gastroenterology, Hepatology, 2009, no. 2, pp. 3-10. (In Russ.)]

10. Arthur M.J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol, 2000. Vol. 279, no. 2, pp. 245-249.

11. Baranova A., Lal P., Birerdinc A., Younossi Z.M. Non-Invasive markers for hepatic fibrosis. BMC Gastroenterol., 2011, Vol. 11, no. 91, pp. 1-15.

12. Bataller R., Brenner D. A. Liver fibrosis. J. Clin. Invest, 2005, Vol. 115, no. 2, pp. 209-218.

13. Bruno C.M., Valenti M., Bertino G., Ardiri A., Consolo M., Mazzarino C.M., Amoroso A., Neri S. Altered pattern of circulating matrix metalloproteinases -2, -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in patients with HCV-related chronic hepatitis. Relationship to histological features. Panminerva Med, 2009. Vol. 51, no. 4, pp. 191-196.

14. Elkington P.T.G., O’Kane C.M., Friedland J.S. The paradox of matrix metalloproteinases in infectious disease. Clin. Experiment. Immunol, 2005, Vol. 142, no. 1, pp. 12-20.

15. Friedman S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology, 2008, Vol. 134, no. 6, pp. 1655-1669.

16. Ghaleb H. A., Salah S. A novel hypothesis for pathophysiology of hepatitis fibrosis in hepatitis C viral infection. Hypothesis, 2011, Vol. 9, no. 1, pp. 1-5.

17. Greenbaum L.E., Wells R.G. The role of stem cells in liver repair and fibrosis. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2011, Vol. 43, no. 2, pp. 222-229.

18. Jiao J., Friedman S.L., Aloman C. Hepatic fibrosis. Curr. Opin. Gastroenterol., 2009, Vol. 25, no. 3, pp. 223-229.

19. Mormone E., George J., Natalia Nieto N. Molecular pathogenesis of hepatic fibrosis and current therapeutic approaches. Chem. Biol. Interact., 2011, Vol. 193, no. 3, pp. 225-231.

20. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMP. Cardiovasc. Res., 2006, Vol. 69, no. 3, pp. 562-573.

21. Shiomi T., Lemaître V., D’Armiento J., Okada Y. Matrix metalloproteinases, a disintegrin and metalloproteinases, and a disintegrin and metalloproteinases with thrombospondin motifs in non-neoplastic diseases. Patholog. Int., 2010, Vol. 60, no. 7, pp. 477-496.

22. Tarrats N., Moles A., Morales A., García-Ruiz C., Fernández-Checa J.C., Marí M. Critical role of the TNFreceptor 1 but not 2 in hepatic stellate cell proliferation, extracellular matrix remodeling and liver fibrogenesis. Hepatology, 2011, Vol. 54, no. 1, pp. 319-327.

23. Valva P., Casciato P., Diaz Carrasco J.M., Gadano A., Galdame O., Galoppo M.C., Mullen E., De Matteo E., Preciado M.V. The role of serum biomarkers in predicting fibrosis progression in pediatric and adult hepatitis С virus chronic infection. PLoS One, 2011, Vol. 6, no. 8, pp. 1-10.

24. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J. Pathol., 2008, Vol. 214, no. 2, pp. 199-210.