Preview

Медицинская иммунология

Расширенный поиск

ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АКТИВИРУЮЩЕГО РЕЦЕПТОРА NKG2D НА NK-КЛЕТКАХ РЕКОМБИНАНТНЫМ БЕЛКОМ MICA

https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-1-81-88

Полный текст:

Аннотация

Нестабильность генома трансформированных клеток как одна из основных причин опухолевого роста может приводить к появлению в клетке ряда атипичных белков. Такие белки могут распознаваться иммунной системой и приводить к уничтожению измененных клеток. С другой стороны, фенотипическая нестабильность может влиять на появление трансформированных клеток, напрямую подавляющих эффекторное звено иммунного ответа и/или не распознаваемых цитотоксическими лимфоцитами. Одним из наиболее важных активирующих рецепторов, экспрессируемых NK-клетками, является рецептор NKG2D, необходимый для обнаружения и уничтожения трансформированных и инфицированных клеток. Лигандами для NKG2D являются поверхностные или свободно циркулирующие стресс-индуцируемые неканонические молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса MICA/B (MHC class I chain–related proteins A and B). MICA и MICB отсутствуют или слабо экспрессируются в большинстве нормальных клеток. В то же время в опухолевых и инфицированных вирусами клетках их количество существенно повышено. Взаимодействие NKG2D со своими лигандами играет важную роль в регуляции противоопухолевых иммунных реакций. Так, накопление в крови растворимой формы MICA за счет протеолитического шеддинга с поверхности опухолевых клеток может блокировать NKG2D-опосредованную противоопухолевую цитотоксичность и, таким образом, способствовать ускользанию опухолевых клеток от иммунного надзора.

Цель настоящего исследования заключалась в оценке блокирующего эффекта растворимого рекомбинантного белка MICA человека (rhsMICA) на рецептор NK-клеток NKG2D. Для этого выделенные из периферической крови мононуклеарные клетки обрабатывали различными концентрациями (0, 1, 5 и 10 мкг/мл) растворимого рекомбинантного белка человека MICA, после чего клетки окрашивали антителами против CD314 (NKG2D) и проводили цитометрический анализ CD3- CD56+NK- клеток. Кроме того, аналогично анализировали активированные IL-2 и IL-15 лимфоциты больного меланомой. Показано, что кратковременная обработка лимфоцитов rhsMICA значительно снижает экспрессию рецептора NKG2D на цитотоксических лимфоцитах как у здоровых доноров, так и у больных меланомой, при этом изменения зависят от дозы rhsMICA. В то же время после активации цитокинами лимфоциты становятся, по всей видимости, более устойчивыми к ингибирующему воз- действию rhsMICA, в результате чего значимого снижения экспрессии NKG2D на активированных NK-клетках не происходит. Данный факт дает предпосылки к использованию активированных NK- клеток для адоптивной иммунотерапии онкологических больных с MICA-позитивными опухолями.

Об авторах

Е. В. Абакушина
Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения РФ
Россия

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии, 

249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4



Е. Ю. Лысюк
ФГБУН «Институт биологии гена» РАН; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения РФ
Россия

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории генной терапии;

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии,

Москва



А. В. Посвятенко
ФГБУН «Институт биологии гена» РАН; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения РФ; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ
Россия

к.б.н., научный сотрудник лаборатории генной терапии;

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии;

научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии Научно-исследовательского института трансляционной медицины,

Москва



А. В. Кибардин
ФГБУН «Институт биологии гена» РАН; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения РФ
Россия

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории генной терапии;

старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии,

Москва



Список литературы

1. Абакушина Е.В., Абакушин Д.Н., Неприна Г.С., Пасова И.А., Бердов Б.А., Клинкова А.В., Коваленко Е.И., Каприн А.Д. Повышение уровня цитокинов и стресс-индуцированных молекул MICA в сыворотке крови больных раком желудка и толстой кишки // Цитокины и воспаление, 2015. Т. 14, № 1. С. 63-67. [Abakushina E.V., Abakushin D.N., Neprina G.S., Pasova I.A., Berdov B.A., Klinkova A.V., Kovalenko E.I., Kaprin A.D. Elevation of serum levels of cytokines and stress-induced molecules MICA in patients with gaster and colon cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2015, Vol. 14, no. 1. pp. 63-67. (In Russ.)]

2. Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Каприн А.Д. Морфо-функциональная характеристика лимфоцитов человека после активации in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2016. Т. 161, № 5. C. 678-683. [Abakushina E.V., Marizina Yu.V., Kaprin A.D. The morpho-functional characteristic of human lymphocytes after activation in vitro. Byulleten` eksperimental`noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2016, no. 5, pp. 678-683. (In Russ.)]

3. Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Неприна Г.С. Эффективность совместного применения IL-2 и IL-15 для активации цитотоксических лимфоцитов in vitro // Гены и клетки, 2015. Т. 10, № 2. C. 78-85. [Abakushina E.V., Marizina Yu.V., Neprina G.S. Efficiency of IL-2 and IL-15 combined use for activation of cytotoxic lymphocytes in vitro. Geny i kletki = Gene and Cells, 2015, Vol. 10, no. 2, рp. 78-85. (In Russ.)]

4. Абакушина Е.В., Маризина Ю.В., Неприна Г.С., Кудрявцев Д.В, Кудрявцева Г.Т., Селиванова Н.В. Фенотип лимфоцитов у больных меланомой кожи после иммунотерапии активированными лимфоцитами // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 6. C. 567-576. [Abakushina E.V., Marizina Yu.V., Neprina G.S., Kudryavtsev D.V., Kudryavtseva G.T., Selivanova N.V. Lymphocyte phenotype in patients with skin melanoma after immunotherapy of activated lymphocytes. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2014, Vol. 16, no. 6, pp. 567-576. (In Russ.)] DOI: http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2014-6-567-576

5. Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Козлов А.М., Ларин С.С. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли и иммунной системы // Вопросы онкологии, 2008. Т. 54, № 6. C. 669-683. [Berezhnoy A.E., Gnouchev N.V., Georgiev G.P., Kozlov A.M., Larin S.S. Molecular mechanisms of interaction between the tumor and the immune system. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2008, Vol. 54, no. 6, pp. 669-683. (In Russ.)]

6. Бережной А.Е., Чернышева А.Д., Закеева И.Р., Данилова А.Б., Данилов А.О., Моисеенко В.М., Geraghty D., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Кибардин А.В., Ларин С.С. Индукция экспрессии молекулы HLA-E на поверхности опухолевых клеток интерфероном-гамма приводит к защите опухолевых клеток от цитотоксического действия лимфоцитов // Вопросы онкологии, 2009. Т. 55, № 2. С. 224-229. [Berezhnoy A.E., Chernysheva A.D., Zakeeva I.R., Danilova A.B., Danilov A.O., Moiseyenko V.M., Geraghty D., Gnouchev N.V., Georgiyev G.P., Kibardin A.V., Larin S.S. HLA-E molecule induction on the surface of tumor cells protects them from cytotoxic lymphocytes. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2009, Vol. 55, no. 2, pp. 224-229. (In Russ.)]

7. Закеева И.Р., Бережной А.Е., Гнучев Н.В., Георгиев Г.П., Ларин С.С. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их роль а противоопухолевом иммунитете // Вопросы онкологии, 2007. Т. 53, № 2. С. 140-149. [Zakeeva I.R., Berezhnoy A.E., Gnuchev N.V., Georgiyev G.P., Larin S.S. Inhibitory receptors of lymphocytes and their role in antitumor immunity. Voprosy onkologii = Problems in Oncology, 2007, Vol. 53, no. 2, pp. 140-149. (In Russ.)]

8. Bae D.S., Hwang Y.K., Lee J.K. Importance of NKG2D NKG2D ligands interaction for cytolytic activity of natural killer cell. Cellular Immunology, 2012, Vol. 276, pp. 122-127.

9. Doubrovina E.S., Doubrovin M.M., Vider E., Sisson R.B., O’Reilly R.J., Dupont B., Vyas Y.M. Evasion from NK cell immunity by MHC class I chain-related molecules expressing colon adenocarcinoma. J. Immunol., 2003, Vol. 171, no. 12, pp. 6891-6899.

10. El-Gazzar A., Groh V., Spies T. Immunobiology and conflicting roles of the human NKG2D lymphocyte receptor and its ligands in cancer. Immunology, 2013, Vol. 191, pp. 1509-1515.

11. Fernandez L., Portugal R., Valentin J., Martín R., Maxwell H., González-Vicent M., Ángel Díaz M., de Prada I., Pérez-Martínez A. In vitro natural killer cell immunotherapy for medulloblastoma. Frontiers in Oncology, 2013, Vol. 3, Art. 94.

12. Groh V., Wu J., Yee C., Spies T. Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation. Nature, 2002, Vol. 419, pp. 734-738.

13. Krieg S., Ullrich E. Novel immune modulators used in hematology: impact on NK cells. Front. Immunol., 2013, Vol. 3, Art. 388.

14. Martin G.S. Cell signaling and cancer. Cancer Cell., 2003, Vol. 4, pp. 167-174.

15. Pardoll D. Immunology. Stress, NK Receptors, and Immune Surveillance. Science, 2001, Vol. 294, pp. 534-538.


Для цитирования:


Абакушина Е.В., Лысюк Е.Ю., Посвятенко А.В., Кибардин А.В. ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АКТИВИРУЮЩЕГО РЕЦЕПТОРА NKG2D НА NK-КЛЕТКАХ РЕКОМБИНАНТНЫМ БЕЛКОМ MICA. Медицинская иммунология. 2017;19(1):81-88. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-1-81-88

For citation:


Abakushina E.V., Lyssuk E.Y., Posvyatenko A.V., Kibardin A.V. INHIBITION OF THE NKG2D ACTIVATING RECEPTOR EXPRESSION ON CYTOTOXIC LYMPHOCYTES BY RECOMBINANT MICA PROTEIN. Medical Immunology (Russia). 2017;19(1):81-88. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-2017-1-81-88

Просмотров: 353


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1563-0625 (Print)
ISSN 2313-741X (Online)