Пути взаимодействия нервной и иммунной систем: история и современность, клиническое применение

Фундаментальные исследования в области нейроиммунофизиологии являются основой для разработки новых способов терапии инфекционных, аллергических, опухолевых и аутоаллергических заболеваний. Успехи, достигнутые в этой области, позволили обосновать и предложить новые способы лечения заболеваний аутоиммунной природы, влияя на механизмы реализации нейроиммунного взаимодействия, в частности на афферентные и эфферентные волокна вегетативных нервов. Это стало возможным в результате исследований путей обмена информации между нервной и иммунной системами, которые были выполнены в последнее двадцатилетие. Представлены основные вехи истории изучения путей реализации взаимодействия нервной и иммунной систем. Органы иммунной системы – костный мозг, тимус, селезенка – связаны с ЦНС через симпатические нервы. Информация о поступлении бактериальных антигенов и LPS в брюшную полость, кишечник и паренхиматозные органы поступает в мозг по парасимпатическим путям, и при перерезке n. vagus нейроны ЦНС не реагируют на их введение. Электрофизиологические исследования и анализ в структурах гипоталамуса количества клеток, содержащих c-Fos белок – маркер активации нейронов – свидетельствуют о том, что паттерн активации структур мозга при введении различных антигенов различен. Существенно подчеркнуть, что алгоритм изменений электронейрограммы характерен для реакции на определенный цитокин. Поступление любых антигенов в организм инициирует продукцию цитокинов (IL-1, TNF, IL-6, IFNγ и др.), рецепторы к которым представлены на периферических нейронах и нервных окончаниях вагуса, то есть афферентные окончания и нейроны вагуса могут отвечать на действие цитокинов, и эти сигналы передаются в нейроны центральной нервной системы. Афферентные волокна вагуса оканчиваются в нейронах дорзального комплекса вагуса в каудальной части продолговатого мозга. Информация о поступлении бактериальных антигенов, LPS и воспалении поступает в мозг по афферентным вегетативным нервным путям, скорость этого процесса велика и во многом зависит от скорости продукции цитокинов как передатчиков сигналов об антигенном воздействии. Комплекс представленных в литературе и собственных данных позволяет сформулировать гипотезу организации процесса передачи информации от иммунной системы в мозг по вегетативным нервам. Важно подчеркнуть, что этот процесс происходит в течение минут, а ответ на поступившую информацию реализуется по механизмам рефлекса, то есть в течение долей секунд, что показано при воспалении («рефлекс воспаления»). Это принципиально новое и революционное открытие в изучении регуляции функций иммунной системы. Активация парасимпатической нервной системы ведет к снижению воспалительных процессов. Электрическая стимуляция вагуса снижает гибель животных при септическом шоке на 80%. Показана эффективность раздражения n. vagus пульсирующим ультразвуком в клинике при лечении заболеваний воспалительной, аллергической и аутоаллергической природы.

нейроиммунные взаимодействия, афферентные пути, эфферентные пути, рефлекс, воспаление, лечение

1. Гордиенко А.Н. Нервнорефлекторный механизм выработки антител и регуляции фагоцитоза – М.: Медгиз., 1954. – 123 c.

2. Клименко В.М., Каплуновский А.С. Статистическое исследование импульсной активности структур заднего гипоталамуса // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. – 1972. – Т. 58, № 10. – С. 1484-1493.

3. Корнева Е.А. Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза // Физиология человека. – 1976. – Т. 2, № 3. – С.469-481.

4. Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д. Электрофизиологические феномены головного мозга в процессе иммунологических реакций // Л., Наука, 1989. – 150 с.

5. Корнева Е.А., Клименко В.М., Шхинек Э.К. К анализу механизмов нейрогуморального обеспечения реакции на антиген в целостном организме // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. – 1974. – Т.60, № 4. – С. 556-565.

6. Корнева Е.А., Петяева А.В., Федоткина Т.В., Чурилов Л.П., Шенфельд И. "Итоги и перспективы развития аутоиммунологии в мире (по материалам 11-го Международного конгресса в Лиссабоне 16-20 мая 2018 года). Сообщение I: Первая Академия аутоиммунитета" // Медицинская иммунология. – 2019. Т. 21, № 1. – С. 171-188. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-171-188.

7. Корнева Е.А., Хай Л.М. Влияние разрушения участков гипоталамической области на процесс иммуногенеза. // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. – 1963. – Т. 49, №1. – С. 42-48.

8. Корнева Е.А., Шанин С.Н., Новикова Н.С., Пугач В.А. Клеточно-молекулярные основы изменения нейроиммунного взаимодействия при стрессе // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2017. – Т. 103. № 3. – С. 217-229.

9. Корнева Е.А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма. – Л.: Наука, 1982. – 138 c.

10. Новикова Н.С., Перекрест С.В., Шаинидзе К.З., Корнева Е.А. Орексинсодержащие нейроны гипоталамуса при действии стимулов антигенной природы // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2009. – Т. 95. № 12. – С. 1309-1323.

11. Перекрест С.В., Шианидзе К.З., Лоскутов Ю.В., Абрамова Т.В., Новикова Н.С., Корнева Е.А. Иммуннореактивность орексинсодержащих нейронов гипоталамуса и уровень экспрессии гена препроорексина в них после введения липополисахарида // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 97. № 6. – С. 573-579.

12. Пугач В.А., Перекрест С.В., Новикова Н.С., Корнева Е.А. Орексин-А- и орексин-В-содержащие нейроны гипоталамуса крыс после введения липополисахарида // Цитокины и воспаление. – 2015. – Т. 14. № 3. – С. 71-75

13. Abraham C.S., Harada N., Deli M.A., Niwa M. Transient forebrain ischemia increases the blood-brain barrier permeability for albumin in stroke – prone spontaneously hypertensive rats. Cell Mol. Neurobiol., 2003, Vol. 22, no. 4, pp. 455-462

14. Andersson U., Tracey K.J. Neural reflexes in inflammation and immunity. J. Exp. Med., 2012, Vol. 209, no. 6, pp. 1057-1068.

15. Andersson U., Tracey K.J. Reflex principles of immunological homeostasis. Annual Reviews of Immunology, 2012, Vol. 30, pp. 313-335.

16. Arima Y., Harada M., Kamimura D., Park J.H., Kawano F., Yull F.E., Kawamoto T., Iwakura Y., Betz U.A., Márquez G., Blackwell T.S., Ohira Y., Hirano T., Murakami M. Regional neural activation defines a gateway for autoreactive t cells to cross the blood-brain barrier. Cell, 2012, Vol. 148, no. 3, pp. 447-457.

17. Arima Y., Kamimura D., Atsumi T., Harada M., Kawamoto T., Nishikawa N., Stofkova A., Ohki T., Higuchi K., Morimoto Y., Wieghofer P., Okada Y., Mori Y., Sakoda S., Saika S., Yoshioka Y., Komuro I., Yamashita T., Hirano T., Prinz M., Murakami M.. A pain-mediated neural signal induces relapse in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model. eLife, 2015, Vol. 4, e08733. doi: 10.7554/elife.08733.

18. Arima Y., Ohki T., Nishikawa N., Higuchi K., Ota M., Tanaka Y., Nio-Kobayashi J., Elfeky M., Sakai R., Mori Y., Kawamoto T., Stofkova A., Sakashita Y., Morimoto Y., Kuwatani M., Iwanaga T., Yoshioka Y., Sakamoto N., Yoshimura A., Takiguchi M., Sakoda S., Prinz M., Kamimura D., Murakami M. Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. Elife, 2017, Vol. 6, e25517. doi: 10.7554/elife.25517.

19. Banks W.A., Kastin A.J., Gutierrez E.G. Penetration of interleukin-6 across the murine blood-brain barrier. Neurosci. Lett., 1994, Vol. 179, no. 1-2, pp. 53-56.

20. Bashi T., Shovman O., Fridkin M., Volkov A., Barshack I., Blank M., Shoenfeld Y. Novel therapeutic compound tuftsin–phosphorylcholine attenuates collagen-induced arthritis. Clinical and Experimental Immunology, 2016, Vol. 184, no. 1, P. 19-28.

21. Berthoud H.R., Neuhuber W.L. Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system. Auton. Neurosci., 2000, Vol. 85, no. 1-3, pp. 1-17.

22. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses. Endocrine Reviews, 1996, Vol. 17, no. 1, pp. 64-102.

23. Besedovsky H.O., Del Rey A., Sorkin E. Neuroendocrine immunoregulation. Immunoregulation, Ed. Fabris N. , Garaci E., Hadden J., Mitchison N.A., New York, 1983, pp. 315-339.

24. Besedovsky H., Sorkin E., Felix D., Haas H. Hypothalamic changes during the immune response. Eur. J. Immunology, 1977, Vol. 7, no. 5, pp. 323-325.

25. Blalock J.E. A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems. Physiol. Rev., 1989, Vol. 69, no. 1, pp. 1-32.

26. Blalock J.E. The immune system as a sensory organ. J. Immunol, 1984, Vol. 132, no. 3, pp. 1067-1070.

27. Blalock J.E., Smith E.M. Human leukocyte interferon: structural and biological relatedness to adrenocorticotropic hormone and endorphins. Proc. Nat. Sci. USA, 1980, Vol. 77, no. 10, pp. 5972-5974

28. Blank M., Bashi T., Lachnish J., Ben-Ami-Shor D., Shovman O., Fridkin M., Eisenstein M., Volkov A., Barshack I., Shoenfeld Y. Helminths-based bi-functional molecule, tuftsin-phosphorylcholine (TPC), ameliorates an established murine arthritis. PLOS ONE, 2018, Vol. 13, no. 8, e0200615. doi: 10.1371/journal.pone.0200615.

29. Bonaz B., Sinniger V., Hoffmann D., Clarençon D., Mathieu N., Dantzer C., Vercueil L., Picq C., Trocmé C., Faure P., Cracowski J., Pellissier S. Chronic vagus nerve stimulation in Crohn's disease: a 6‐month follow‐up pilot study. Neurogastroenterology and motility, 2016, Vol. 28, no. 6, pp. 948-953.

30. Bonaz B., Sinniger V., Pellissier S. Vagus nerve stimulation: a new promising therapeutic tool in inflammatory bowel disease. J. Intern. Med., 2017, Vol. 282, no. 1, pp. 46-63.

31. Borovikova L.V., Ivanova S., Zhang M., Yang H., Botchkina G.I., Watkins L.R., Wang H., Abumrad N., Eaton J.W., Tracey K.J. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature, 2000, Vol. 405, no. 6785, pp. 458-462.

32. Bouton C.E. Cracking the neural code, treating paralysis and the future of bioelectronic. Journal of Internal Medicine, 2017, Vol. 282, no. 1, pp. 37-45.

33. Buck L., Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: A molecular basis for odor recognition. Cell, 1991, Vol. 65, no. 1, pp. 175-187.

34. Bulloch K. Neuroanatomy of lymphoid tissue: a review. Neural modulation of immunity. New York: Raven Press, 1985, pp. 111-140.

35. Calvo W. The innervation of the bone marrow in laboratory animals. J. Anat., 1968, Vol. 123, no. 2, pp. 315-328.

36. Cano G., Sved A.F., Rinaman L., Rabin B.S., Card J.P. Characterization of the central nervous system innervation of the rat spleen using viral transneuronal tracing. J. Comp. Neurol., 2001, Vol. 439, no. 1, pp. 1-18.

37. Chavan S.S., Pavlov V.A., Tracey K.J. Mechanisms and therapeutic relevance of neuro-immune communication. Immunity, 2017, Vol. 46, no. 6, pp. 927-942.

38. Chavan S.S., Tracey K.J. Essential Neuroscience in Immunology. J. Immunol., 2017, Vol. 198, no. 9, pp. 3389-3397.

39. Chiu I. M., Christian A. von Hehn, Woolf C. J. Neurogenic inflammation – the peripheral nervous system’s role in host defense and immunopathology. Nat. Neurosci., 2012, Vol.15, no. 8, pp. 1063-1067.

40. Chunchai T., Samniang B., Sripetchwandee J., Pintana H., Pongkan W., Kumfu S., Shinlapawittayatorn K., KenKnight B.H., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. Vagus Nerve Stimulation Exerts the Neuroprotective Effects in Obese-Insulin Resistant Rats, Leading to the Improvement of Cognitive Function. Scientific Reports, 2016, Vol. 6, no. 26866.

41. Dahan S., Segal Y., Watad A., Azrielant S., Shemer A., Maymon D., Stroev Y.I., Sobolevskaya P.A., Korneva E.A., Blank M., Gilburd B., Shovman O., Amital H., Ehrenfeld M., Tanay A., Kivity S., Pras E., Chapman J., Damoiseaux J., Cervera R., Putterman C., Shapiro I., Mouthon L., Perricone R., Bizzaro N., Koren O., Riemekasten G., Chereshnev V.A., Mazurov V.I., Goloviznin M., Gurevich V., Churilov L.P., Shoenfeld Y. Novelties in the field of autoimmunity – 1st Saint Petersburg congress of autoimmunity, the bridge between east and west. Autoimmunity Reviews, 2017, Vol. 16, no. 12, pp. 1175-1184.

42. Day H.E., Curran E.J., Watson S.J. Jr., Akil H. Distinct neurochemical populations in the rat central nucleus of the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis: evidence for their selective activation by interleukin-1beta. J. Comp. Neurol., 1999, Vol. 413, no. 1, pp. 113-128.

43. Dénes A., Boldogkoi Z., Uhereczky G., Hornyák A., Rusvai M., Palkovits M., Kovács K.J. Central autonomic control of the bone marrow: multisynaptic tract tracing by recombinant pseudorabies virus. Neuroscience, 2005, Vol. 134, no. 3, pp. 947-963.

44. Deutschman C.S., Tracey K.J. Sepsis: current dogma and new perspectives. Immunity, 2014, Vol. 40, no. 4, pp. 463-475.

45. Ek M., Kurosawa M., Lundeberg T., Ericsson A. Activation of vagal afferents after intravenous injection of interleukin-1beta: role of endogenous prostaglandins. J. Neurosci., 1998, Vol. 18, no. 22, pp. 9471-9479.

46. Ericsson, A., Kovacs, K.J., Sawchenko, P.E. A functional anatomical analysis of central pathways subserving the effects of interleukin-1 on stress-related neuroendocrine neurons. J. Neurosci., 1994, Vol. 14, no. 2, pp. 897-913.

47. Felten D.L., Felten S.Y., Carison S.L., Olschowka I.A., Livnat S. Noradrenergic and peptidergic innervations of lymphoid tissue. J.Immunol, 1985, Vol. 135, no. 2, pp. 755-765.

48. Fillip G. Mechanism of suppressing anaphylaxis through electrolytic lesion of the tuberal region of the hypothalamus. Ann. Allergy, 1973, Vol. 36, pp. 272-278.

49. Fleshner M., Goehler L.E., Hermann J., Relton J.K., Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-1beta induced corticosterone elevation and hypothalamic NE depletion is vagally mediated. Brain Res. Bull., 1995, Vol. 37, no. 6, pp. 605-610.

50. Gavrilov Y.V., Perekrest S.V., Novikova N.S., Korneva E.A. Stress – induced changes in cellular responses in hypothalamic structures to administration of an antigen (lipopolysacchapide) (in terms of c-Fos protein expression). Neurosci. Behav. Physiol., 2008, Vol. 38, no. 2, pp. 189-194.

51. Goehler L.E., Gaykema R.P., Hansen M.K., Anderson K., Maier S.F., Watkins L.R. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton. Neurosci., 2000, Vol. 85, no. 1-3, pp. 49-59.

52. Goehler L.E., Gaykema R.P., Opitz N., Reddaway R., Badr N., Lyte M. Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni. Brain Behav. Immun., 2005, Vol. 19, no. 4, pp. 334-344.

53. Goehler L.E., Gaykema R.P.A., Hammack S.E., Maier S.F., Watkins L.R. Interleukin-1 induces c-Fos immunoreactivity in primary afferent neurons of the vagus nerve. Brain Res., 1998, Vol. 804, no. 2, pp. 306-310.

54. Gutierrez E.G., Banks W.A., Kastin A.J. Murine tumor necrosis factor alpha is transported from blood to brain in the mouse. J. Neuroimmunol., 1993, Vol. 47, no. 2, pp. 169-176.

55. Hohlfeld R., Dornmair K., Meinl E., Wekerle H. The search for the target antigens of multiple sclerosis, part 1: autoreactive CD4+ T lymphocytes as pathogenic effectors and therapeutic targets. The Lancet Neurology, 2016, Vol. 15, no 2, pp. 198-209.

56. Howland R.H. Vagus nerve stimulation. Curr. Behav. Neurosci. Rep., 2014, Vol. 1, no. 2, pp. 64-73.

57. Inoue T., Abe C., Sung S.S., Moscalu S., Jankowski J., Huang L., Ye H., Rosin D.L., Guyenet P.G., Okusa M.D. Vagus nerve stimulation mediates protection from kidney ischemia-reperfusion injury through α7nAChR+ splenocytes. J. Clin. Invest., 2016, Vol. 126, no. 5, pp. 1939-1952

58. Jose Ordovas-Montanes, Seth Rakoff-Nahoum, Siyi Huang, Lorena Riol-Blanco, Olga Barreiro, and Ulrich H. von Andrian. The regulation of immunological processes by peripheral neurons in homeostasis and disease. Trends in Immunology, 2015, Vol. 36, no. 10, pp. 578-604.

59. Kamimura D., Ohki T., Arima Y., Murakami M. Gateway reflex: neural activation-mediated immune cell gateways in the central nervous system. International Immunology, 2018, Vol. 30, no. 7, pp. 281–289.

60. Kazakova T.B., Barabanova S.V., Novikova N.S., Nosov M.A., RogersV.V., Korneva E.A. Induction of c-fos and interleukin-2 genes expression in the central nervous system following stressor stimuli. Pathophysiology, 2000, Vol. 7, no. 1, pp. 53-61.

61. Koopman F.A., Chavan S.S., Miljko S., Grazio S., Sokolovic S., Schuurman P.R., Mehta A.D., Levine Y.A., Faltys M., Zitnik R., Tracey K.J., Tak P.P. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2016, Vol. 113, no. 29, pp. 8284-8289.

62. Koopman F.A., Schuurman P.R., Vervoordeldonk M.J., Tak P.P. Vagus nerve stimulation: a new bioelectronics approach to treat rheumatoid arthritis? Best Practice and Research Clinical Rheumatology, 2014, Vol. 28, no. 4, pp. 625-635.

63. Koopman F.A., van Maanen M.A., Vervoordeldonk M.J., Tak P.P. Balancing the autonomic nervous system to reduce inflammation in rheumatoid arthritis. Journal of Internal Medicine, 2017, Vol. 282, no. 1, pp. 64-75.

64. Korneva E. A. Concluding Remarks. Cytokines and the Brain, Elsevier, 2008, Vol. 6, pp. 567-570.

65. Korneva E.A., Klimenko V.M., Shkhinek E.K. Neurohumoral maintenance of Immune Homeostasis. Chicago: The Univ. Of Chicago Press, 1985, 253 p.

66. Korneva E.A., Novikova N.S. Brain Responses to Antigenic Challenges. NeuroImmune Biology. Elsevier, 2010, Vol. 9, pp. 113-121.

67. Korneva E.A., Perekrest S.V., Shainidze K.Z., Novikova N.S., Pugach V.A., Nasredinova A.A. Effects of restraint stress on lipopolysaccharide-induced reactions of orexinergic system. Advances in Neuroimmune Biology, 2017, Vol. 6, no. 3-4, pp. 131-138.

68. Lai N.Y., Mills K., Chiu I.M. Sensory neuron regulation of gastrointestinal inflammation and bacterial host defence. Journal of Internal Medicine, 2017, Vol. 282, no. 1, pp. 5-23.

69. Loffler S., Melican K., Nilsson K.P., Richter-Dahlfors A. Organic bioelectronics in medicine. Journal of Internal Medicine, 2017, Vol. 282, no. 1, pp. 24-36.

70. Lu B., Kwan K., Levine Y.A., Olofsson P.S., Yang H., Li J., Joshi S.,Wang H., Andersson U., Chavan S.S., Tracey K.J. Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor signaling inhibits inflammasome activation by preventing mitochondrial DNA release. Molecular Medicine, 2014, Vol. 20, no. 1, pp. 350-358.

71. Martelli D., Yao S.T., McKinley M.J., McAllen R.M. Reflex control of inflammation by sympathetic nerves, not the vagus. J. Physiol., 2014, Vol. 592, no. 7, pp. 1677-1686.

72. McCusker R.H., Kelley K.W. Immune-neural connections: how the immune system's response to infectious agents influences behavior. J. Exp. Biol., 2013, Vol. 216, no. 1, pp. 84-98.

73. Mirakaj V., Dalli J., Granja T., Rosenberger P., Serhan C.N. Vagus nerve controls resolution and pro-resolving mediators of inflammation. J. Exp. Med., 2014, Vol. 211, no. 6, pp. 1037-1048.

74. Nonaka N., Hileman S.M., Shioda S., Vo P., Banks W.A. Effect of lipopolysaccharide on leptin transport across the blood-brain barrier. Brain Res., 2004, Vol. 1016, no. 1, pp. 58-65.

75. Nonaka N., Shioda S., Banks W.A. Effect of lipopolysaccharide on the transport of pituitary adenylatecyclase activating polypeptide across the blood-brain barrier. Exp. Neurol., 2005, Vol. 191, no. 1, pp. 137-144.

76. Nosov M. A., Korneva E. A., Kazakova T. B., Barabanova S. V., Glushikhina M. S. Cell activation in the hypothalamus after exposure to an antigen (based on c-fos gene expression). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 2001, Vol. 87, no. 3, pp. 331-340.

77. Novikova N.S., Korneva H.A. Orexin-containing neurons and the immune system. Neuroimmune Biology, 2010, Vol. 9, pp. 91-100.

78. Ohki T., Kamimura D., Arima Y., Murakami M. Gateway reflexes: a new paradigm of neuroimmune interactions. Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2017, Vol. 8, no. 1, pp. 23-32.

79. Okusa M.D., Rosin D.L., Tracey K.J. Targeting neural reflex circuits in immunity to treat kidney disease. Nature Reviews Nephrology, 2017, Vol. 13, no. 11, pp. 669-680.

80. Olofsson P.S., Levine Y.A., Caravaca A., Chavan S.S., Pavlov V.A., Faltys M., Tracey K.J. Single-pulse and unidirectional electrical activation of the cervical vagus nerve reduces tumor necrosis factor in endotoxemia. Bioelectronic Medicine, 2015, Vol. 2, pp. 37-42.

81. Olofsson P.S., Tracey K.J. Bioelectronic medicine: technology targeting molecular mechanisms for therapy. Journal of Internal Medicine, 2017, Vol. 282, no. 1, pp. 3-4.

82. Padegimas B., Korneva E. Changes of biopotentials of the cerebral cortex and hypothalamus in sensitized rabbits under the influence of antigen. Medicina. Vilnius: Mintis, 1966, Vol. 8, pp. 135-141.

83. Padro C.J., Sanders V.M. Neuroendocrine regulation of inflammation. Seminars in Immunology, 2014, Vol. 26, no. 5, pp. 357- 368.

84. Pavlov V.A., Tracey K.J. Neural circuitry and immunity. Immunol. Res., 2015, Vol. 63, no. 1-3, pp. 38-57.

85. Pavlov V.A., Tracey K.J. Neural regulation of immunity: molecular mechanisms and clinical translation. Nature Neuroscience, 2017, Vol. 20, no. 2, pp. 156-166.

86. Perekrest S.V., Abramova T.V., Novikova N.S., Loskutov Yu.V., Rogers V.J., Korneva E.A. Changes in immunoreactivity of Orexin-A-Positive Neurons after an Intravenous Lipopolysaccharide injection. Medical Science Monitoring, 2008, Vol. 14, no. 7, pp. 127-133.

87. Perekrest S.V., Novikova N.S., Korneva E.A. Brain Reactions Caused by Administration of Antigen. Advances in Neuroimmune Biology, 2011, Vol. 1, no. 1, pp. 25-37

88. Perekrest S.V., Shainidze K.Z., Novikova N.S., Kazakova T.B., Korneva, E.A. Hypothalamic Neuron Activation Under Stress and During Antigen Application. Advances in Neuroimmune Biology,2012, Vol. 3, № 3-4, pp. 243-253

89. Perekrest S.V., Shteintcaig A.D., Kawakami Naoto, Wekerle Hartmut, Korneva H. A. Morpho-Functional Characteristics of Hypothalamic Orexin Neurons During Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Advances in Neuroimmune Biology, 2014, Vol. 5, no. 3, pp. 171-180.

90. Perricone C., Shoenfeld N., Agmon-Levin N., de Carolis C., Perricone R., Shoenfeld Y. Smell and autoimmunity: a comprehensive review. Clinical Reviews in Allergy and Immunology, 2013, Vol. 45, no. 1, pp. 87-96.

91. Pinho-Riberio F.A., Waldiceu A., Verri Jr., Chiu I.M. Nociceptor sensory neuron-immune interactions in pain and inflammation. Trends in Immunology, 2017, Vol. 38, no. 1, pp. 5-19.

92. Plotkin S.R., Banks W.A., Kastin A.J. Comparison of saturable transport and extracellular pathways in the passage of interleukin-1 alpha across the blood-brain barrier. J. Neuroimmunol., 1996, Vol. 67, no. 1, pp. 41-47.

93. Roper S.D. Signal transduction and information processing in mammalian taste buds. Pflügers Archiv, 2007, Vol. 454, no. 5, pp. 759-776

94. Roper S.D., Chaudhari N. Taste buds: cells, signals and synapses. Nat. Rev. Neurosci., 2017, Vol. 18, no. 8, pp. 485-497.

95. Rosas-Ballina M., Valdés-Ferrer S.I., Dancho M.E., Ochani M., Katz D., Cheng K.F., Olofsson P.S., Chavan S.S., Al-Abed Y., Tracey K.J., Pavlov V.A. Xanomeline suppresses excessive pro-inflammatory cytokine responses through neural signal-mediated pathways and improves survival in lethal inflammation. Brain Behav. Immun., 2015, Vol. 44, pp. 19-27.

96. Sabharwal L., Kamimura D., Meng J., Bando H., Ogura H., Nakayama C., Jiang J., Kumai N., Suzuki H., Atsumi T., Arima Y., Murakami M. The gateway reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. J. Biochemistry, 2014, Vol. 156, no. 6, pp. 299-304.

97. Shainidze K.Z., Perekrest S.V., Novikova N.S., Kazakova T.B., Korneva E.A Stimulation of Orexinergic System in the CNS and in Immune Organs by Various Forms of Stress. Advances in Neuroimmune Biology, 2012, Vol. 3, no. 3-4, pp. 255-264.

98. Steinberg B.E., Silverman H.A., Robbiati S., Gunasekaran M.K., Tsaava T., Battinelli E., Stiegler A., Bouton C.E., Chavan S.S., Tracey K.J., Huerta P.T. Cytokine-specific neurograms in the sensory vagus nerve. Bioelectronic Medicine, 2016, Vol. 3, pp. 7-17.

99. Steinberg B.E., Tracey K.J., Slutsky A.S. Bacteria and the neural code. N. Engl. J. Med., 2014, Vol. 371, no. 22, pp. 2131-2133.

100. Steinman L. Immunology of relapse and remission in multiple sclerosis. Annual Reviews of Immunology, 2014, Vol. 32, P. 257-281.

101. Tanaka Y., Arima Y., Kamimura D., Murakami M. The gateway reflex, a novel neuro-immune interaction for the regulation of regional vessels. Frontiers in Immunology, 2017, Vol. 8, no. 1321. doi: 10.3389/fimmu.2017.01321.

102. Tracey K.J. Approaching the next revolution? Evolutionary intergration of neural and immune pathogen sensing and response. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2015, Vol. 7, no. 2, a016360

103. Tracey K.J. Reflex control of immunity. Nat. Rev. Immunol., 2009, Vol. 9, no. 6, pp. 418- 428.

104. Tracey K.J. Reflexes in Immunity. Cell, 2016, Vol. 164, no. 3, pp. 343-344

105. Tracey K.J. The inflammatory reflex. Nature, 2002, Vol. 420, no. 6917, pp. 853-859.

106. Trotter R.N., Stornetta R.L., Guyenet P.G., Roberts M.R. Transneuronal mapping of the CNS network controlling sympathetic outflow to the rat thymus. AutonNeurosci., 2007, Vol. 131, no. 1-2, pp. 9-20.

107. Undem B.J., Kollarik M. The role of vagal afferent nerves in chronic obstructive pulmonary disease. Proceedings of the American Thoracic Society, 2005, Vol. 2, no. 4, pp. 355-360; discussion 371-372

108. Vidal E.L., Patel N.A., Wu G., Fiala M., Chang S.L. Interleukin-1 induces the expression of μ opioid receptors in endothelial cells. Immunopharmacology, 1998, Vol. 38, no. 3, pp. 261-266.

109. Wang H.H., Yu M., Ochani M., Amella C.A., Tanovic M., SusarlaS., Li J.H., Yang H., Ulloa L., Al-Abed Y., Czura C.J., Tracey K.J. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature, 2003, Vol. 421, no. 6921, pp. 384-388.

110. Watkins L.R., Goehler L.E., Relton J.K., Tartaglia N., Silbert L., Martin D., Maier S.F. Blockade of interleukin-1 induced hyperthermia by subdiaphragmatic vagotomy: evidence for vagal mediation of immune-brain communication. Neurosci. Lett., 1995, Vol. 183, no. 1-2, pp. 27-31.

111. Watkins L.R., Maier S.F., Goehler L.E., Cytokine-to-brain communication: a review and analysis of alternative mechanisms. Life Sci., 1995, Vol. 57, no. 11, pp. 1011-1026.

112. Yoo B.B., Mazmanian S.K. The enteric network: interactions between the immune and nervous systems of the gut. Immunity, 2017, Vol. 46, no. 6, pp. 910-926.