Локальная и системная продукция 45 цитокинов при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия (ДР) имеет многофакторную природу с участием множества цитокинов и факторов роста. Изучение уровней цитокинов в биологических жидкостях представляется актуальным с целью углубленного понимания патогенеза заболевания. Цель работы — сравнительный анализ системных (сыворотка крови (СК)) и локальных (стекловидное тело (СТ)) уровней 45 цитокинов у пациентов с осложненной пролиферативной ДР, а также при различных особенностях клинической картины заболевания. Содержание цитокинов протестировано в 53 пробах СК и 32 пробах СТ 53 пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с тяжелым течением пролиферативной ДР. Использовали метод мультиплексного анализа на платформе хМАР в программе Luminex xPONENT 3.1, с помощью наборов 45 plex (ProcartaPlex, eBioscience, Австрия). В пределах уровней чувствительности тест-системы в значительном количестве тест-проб СК выявлялись 25, а СТ — 27 цитокинов. В пробах СТ средние уровни 7 медиаторов — IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, HGF, LIF и VEGF-A — оказались достоверно выше, чем в СК, что является доказательством их локальной интраокулярной продукции. Показаны корреляционные связи между содержанием в СТ ростового фактора VEGF-A и ряда цитокинов, в том числе участвующих в воспалительных реакциях, что свидетельствует о взаимосвязи звеньев патогенеза: воспаления и неоангиогенеза. Определены особенности интраокулярного содержания цитокинов при различных проявлениях диабетических изменений глаз. Показана связь гемофтальма с повышением IL-8 и IP-10, рубеоза радужки — с повышением LIF, активности пролиферативной ДР — с увеличением MCP-1, крайне тяжелых изменений — с ростом IL-6 и EGF. Тестирование цитокинов в биологических жидкостях информативно при изучении механизмов воспаления, неоангиогенеза, а также защитных реакций в патогенезе ДР.

1. Воробьев А.А., Быков А.С., Караулов А.В. Иммунология и аллергология. М.: Практическая медицина, 2006. 288 с.

2. Лепехова С.А., Апарцин К.А., Искра А.И. Роль фактора роста гепатоцитов в регенерации печени // Фундаментальные исследования, 2014. Т. 7, № 1. С. 187-192.

3. Нероев В.В., Зайцева О.В., Михайлова Л.А. Заболеваемость диабетической ретинопатией в Российской Федерации // Российский офтальмологический журнал, 2018. Т. 11, № 2. С. 5-9.

4. Abu El-Asrar A.M. Role of inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Middle East Afr. J. Ophthalmol., 2012, Vol. 19, no. 1, рр. 70-74.

5. Abu El-Asrar A.M., Struyf S., Kangave D., Geboes K., van Damme J. Chemokines in proliferative diabetic retinopathy and proliferative Vitreoretinopathy. Eur. Cytokine Netw., 2006, Vol. 17, no. 3, pp. 155-165.

6. Barna B.P., Pettay J., Barnett G.H., Zhou P., Iwasaki K., Estes M.L. Regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in adult human non-neoplastic astrocytes is sensitive to tumor necrosis factor (TNF) or antibody to the 55-kDa TNF receptor. J. Neuroimmunol., 1994, Vol. 50, no. 1, рр. 101-107.

7. Bourne R.R., Stevens G.A., White R.A., Smith J.L., Flaxman S.R., Price H., Jonas J.B., Keeffe J., Leasher J., Naidoo K., Pesudovs K., Resnikoff S., Taylor H.R.; Vision Loss Expert Group. Causes of vision loss worldwide, 19902010: a systematic analysis. Lancet Glob. Health, 2013, Vol. 1, no. 6, pp. 339-349.

8. Capozzi M.E., McCollum G.W, Cousins D.B., Penn J.S. Linoleic acid is a diabetes-relevant stimulator of retinal inflammation in human retinal muller cells and microvascular endothelial cells. J. Diabetes Metab., 2016, Vol. 7, Iss. 12, 718. doi: 10.4172/2155-6156.1000718.

9. Crawford T.N., Alfaro I., Kerrison J.B., Jablon E.P. Diabetic retinopathy and angiogenesis. Curr. Diabetes Rev., 2009, Vol. 5, no. 1, рр. 8-13.

10. Dai C., Jiang S., Chu C., Xin M., Song X., Zhao B. Baicalin protects human retinal pigment epithelial cell lines against high glucose-induced cell injury by up-regulation of microRNA-145. Exp. Mol. Pathol., 2019, Vol. 106, рр. 123-130.

11. Dai Y., Wu Z., Wang F., Zhang Z., Yu M. Identification of chemokines and growth factors in proliferative diabetic retinopathy vitreous. BioMed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 486386. doi: 10.1155/2014/486386.

12. Elner S.G., Elner V.M., Jaffe G.J., Stuart A, Kunkel S.L., Strieter R.M. Cytokines in proliferative diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopathy. Curr. Eye Res., 1995, Vol. 14, no. 11, pp. 1045-1053.

13. Farris R.A., Price E.T. Reverse translational study of fenofibrate’s observed effects in diabetes-associated retinopathy. Clin. Transl. Sci., 2017, Vol. 10, no. 2, рр. 110-116.

14. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J.N. The biology of VEGF and its receptors. Nat. Med., 2003, Vol. 9, no. 6, рр. 669-676.

15. Funatsu H., Noma H., Mimura T., Eguchi S. Vitreous inflammatory factor sand macular oedema. Br. J. Ophthalmol., 2012, Vol. 96, no. 2, рр. 302-304.

16. Hang H., Yuan S., Yang Q., Yuan D., Liu Q. Multiplex bead array assay of plasma cytokines in type 2 diabetes mellitus with diabetic retinopathy. Mol. Vis., 2014, Vol. 20, pp. 1137-1145.

17. Hernandez C., Segura R.M., Fonollosa A., Carrasco E., Francisco G., Simo R. Interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 and IL-10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabet. Med., 2005, Vol. 22, no. 6, рр. 719-722.

18. Hong K.H., Ryu J., Han K.H. Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. Blood, 2005, Vol. 105, no. 4, рр. 1405-1407.

19. Hull J., Ackerman H., Isles K., Usen S., Pinder M., Thomson A., Kwiatkowski D. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus. Am. J. Hum. Genet., 2001, Vol. 69, no. 2, рр. 413-419.

20. Keane M.P., Belperio J.A., Arenberg D.A., Burdick M.D., Xu Z.J., Xue Y.Y. IFN-gamma-inducible protein-10 attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via inhibition of angiogenesis. J. Immunol., 1999, Vol. 163, no. 10, рр. 5686-5692.

21. Koskela U.E., Kuusisto S.M., Nissinen A.E., Savolainen M.J., Liinamaa M.J. High vitreous concentration of IL-6 and IL-8, but not of adhesion molecules in relation to plasma concentrations in proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmic Res., 2013, Vol. 49, no. 2, pp. 108-114.

22. Kubota Y., Hirashima M., Kishi K., Stewart C.L., Suda T. Leukemia inhibitory factor regulates microvessel density by modulating oxygen-dependent VEGF expression in mice. J. Clin. Invest., 2008, Vol. 118, no. 7, рр. 2393-2403.

23. Lee E.Y., Lee Z.H., Song Y.W CXCL10 and autoimmune diseases. Autoimmun. Rev., 2009, Vol. 8, no. 5, рр. 379-383.

24. Li S., Fu X.A., Zhou X.F., Chen Y.Y., Chen WQ. Angiogenesis-related cytokines in serum of proliferative diabetic retinopathy patients before and after vitrectomy. Int. J. Ophthalmol., 2012, Vol. 5, no. 6, рр. 726-730.

25. Li Y., Zhou Y. Interleukin-17: The role for pathological angiogenesis in ocular neovascular diseases. Tohoku J. Exp. Med., 2019, Vol. 247, no. 2, pp. 87-98.

26. Malik T.G., Ahmed S.S., Gul R., Ayesha E. Comparative analysis of serum proangiogenic biomarkers between those with and without diabetic retinopathy. J. Coll. Physicians Surg. Pak., 2018, Vol. 28, no. 9, рр. 686-689.

27. Murugeswari P, Shukla D., Rajendran A., Kim R., Namperumalsamy P, Muthukkaruppan V Proinflammatory cytokines and angiogenic and anti-angiogenic factors in vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy and eales’ disease. Retina, 2008, Vol. 28, no. 6, рр. 817-824.

28. Nalini M., Raghavulu B.V., Annapurna A., Avinash P, Chandi V, Swathi N., Wasim. Correlation of various serum biomarkers with the severity of diabetic retinopathy. Diabetes Metab. Syndr., 2017, Vol. 11, Suppl. 1, pp. S451-S454.

29. Patel J.I., Saleh G.M., Hykin P.G., Gregor Z.J., Cree I.A. Concentration of haemodynamic and inflammatory related cytokines in diabetic retinopathy. Eye, 2008, Vol. 22, no. 2, рр. 223-228.

30. Schoenberger S.D., Kim S.J., Sheng J., Rezaei K.A., Lalezary M., Cherney E. Increased prostaglandin E2 (PGE2) levels in proliferative diabetic retinopathy, and correlation with VEGF and inflammatory cytokines. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2012. Vol. 53, no. 9, рр. 5906-5911.

31. Simo R., Hernandez C. Neurodegeneration in the diabetic eye: new insights and therapeutic perspectives. Trends Endocrinol. Metab., 2014, Vol. 25, no. 1, pp. 23-33.

32. Simo-Servat O., Hernandez C., Simo R. Usefulness of the vitreous fluid analysis in the translational research of diabetic retinopathy. Mediators Inflamm., 2012, Vol. 2012, 872978. doi: doi: 10.1155/2012/872978.

33. Suzuki Y., Nakazawa M., Suzuki K., Yamazaki H., Miyagawa Y. Expression profiles of cytokines and chemokines in vitreous fluid in diabetic retinopathy and central retinal vein occlusion. Jpn J. Ophthalmol., 2011, Vol. 55, no. 3, pp. 256-263.

34. Tager A.M., Kradin R.L., LaCamera P, Bercury S.D., Campanella G.S., Leary C.P, Polosukhin V., Zhao L.H., Sakamoto H., Blackwell T.S., Luster A.D. Inhibition of pulmonary fibrosis by the chemokine IP-10/CXCL10. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2004, Vol. 31, no. 4, рр. 395-404.

35. Tsai T., Kuehn S., Tsiampalis N., Vu M.K., Kakkassery V, Stute G., Burkhard Dick H., Joachim S.C. Antiinflammatory cytokine and angiogenic factors levels in vitreous samples of diabetic retinopathy patients. PLoS ONE, 2018, Vol. 13, no. 3, e0194603. doi: 10.1371/journal.pone.0194603.

36. Wang W, Lo A.C. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 6, E1816. doi: 10.3390/ijms19061816.

37. Yang X.F., Huang Y.X., Lan M., Zhang T.R., Zhou J. Protective effects of leukemia inhibitory factor on retinal vasculature and cells in streptozotocin-induced diabetic mice. Chin. Med. J. (Engl)., 2018, Vol. 131, no. 1, рр. 75-81.

38. Yoshimura T., Sonoda K.H., Sugahara M., Mochizuki Y., Enaida H., Oshima Y., Ueno A., Hata Y., Yoshida H., Ishibashi T. Comprehensive analysis of inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases. PLoS ONE, 2009, Vol. 4, no. 12, e8158. doi: 10.1371/journal.pone.0008158.

39. Yu Y., Zhang J., Zhu R., Zhao R., Chen J., Jin J., Tian Y., Su S.B. The profile of angiogenic factors in vitreous humor of the patients with proliferative diabetic retinopathy. Curr. Mol. Med., 2017, Vol. 17, no. 4, pp. 280-286.

40. Yu Z., Gong C., Lu B., Yang L., Sheng Y., Ji L., Wang Z. Dendrobium chrysotoxum Lindl. alleviates diabetic retinopathy by preventing retinal inflammation and tight junction protein decrease. J. Diabetes Res., 2015, Vol. 2015, 518317. doi: 10.1155/2015/518317.

41. Zeng F., Harris R.C. Epidermal growth factor, from gene organization to bedside. Semin. Cell Dev. Biol., 2014, Vol. 28, рр. 2-11.