Ассоциации антител к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону с полиморфными вариантами генов цитокинов у женщин в постменопаузе

Ранее были обнаружены ассоциации антител классов А и G, специфичных к бензо[а]пирену (Вр), эстрадиолу (Es) и прогестерону (Pg), с раком молочной железы (РМЖ) у женщин в постменопаузе. Индивидуальные соотношения IgA-Bp/IgA-Pg, IgG-Bp/IgG-Pg, IgG-Es/IgG-Pg и IgG-Es/ IgG-Pg также были взаимосвязаны с риском возникновения РМЖ. Предположили, что образование антител к химическим канцерогенам и стероидным гормонам обусловлено генетическим полиморфизмом цитокинов.

Цель исследования – выявить предполагаемые ассоциации антител к Bp, Es и Pg и их индивидуальных соотношений с полиморфизмом в генах IL1RN (rs4251961), IL1B (rs16944), IL6 (rs1800795, rs1800796, rs1554606), IL8 (rs4073), TNFA (rs1800629) и CD40 (rs6074022) у здоровых женщин и больных РМЖ в постменопаузе.

Исследовали сывороточные антитела классов A и G к Bp, Es и Pg у 470 здоровых женщин и 995 больных РМЖ с помощью неконкурентного твердофазного иммуноферментного анализа. В качестве адсорбированных на пластике антигенов использовали конъюгаты Bp, Es и Pg с бычьим сывороточным альбумином. Для выявления связавшихся с гаптенами антител использовали меченные пероксидазой хрена козьи антитела против IgA и IgG человека. Генетические полиморфизмы цитокинов исследовали с помощью ПЦР в режиме реального времени.

У здоровых женщин обнаружены ассоциации исследуемых антител и их соотношений с полиморфизмом в генах IL1RN (rs4251961), IL6 (rs1800795), TNFA (rs1800629) и CD40 (rs6074022). Высокие значения индивидуальных соотношений IgA-Bp/IgA-Pg (р = 0,0001), IgG-Bp/IgG-Pg (р < 0,0001), IgG-Es/ IgG-Pg (р = 0,0003) были ассоциированы с аллелем С гена IL1RN. Повышенные уровни IgG-Es чаще встречались у носителей аллеля G гена IL6 (p = 0,007) и у носителей аллеля С гена CD40 (p = 0,005). Повышенные уровни IgA-Pg были ассоциированы с аллелем А гена TNFA (p = 0,008). У больных РМЖ выявлены ассоциации антител только с полиморфизмом в гене CD40 (rs6074022). Повышенные уровни IgG-Es чаще встречались у носителей аллеля Т гена CD40 (p = 0,007).

Таким образом, впервые подтвердили участие цитокинов в регуляции образования антител, специфичных к химическим канцерогенам и стероидным гормонам у здоровых женщин и больных РМЖ. Дальнейшие исследования антител к Bp, Es и Pg в сочетании с анализом полиморфизма в генах цитокинов позволят оптимизировать диагностику индивидуальных рисков возникновения гормонозависимых злокачественных опухолей у человека.

1. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Титов В.А., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Иммунологический дисбаланс при раке молочной железы и раке легкого у женщин в постменопаузе // Медицинская иммунология, 2018. Т. 20, № 6. С. 927-934. [Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Titov V.A., Verzhbitskaya N.E., Vafin I.A. Immunological imbalance in breast cancer and lung cancer in postmenopausal women. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 6, pp. 927-934. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-6-927-934.

2. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе // Российский иммунологический журнал, 2019. Т. 13, № 22. С. 44-52. [Glushkov A.N., Polenok E.G., Mun S.A., Gordeeva L.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Vafin I.A. Personal immunological phenotype and breast cancer risk in postmenopausal women. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Immunology, 2019, Vol. 13, no. 22, pp. 44-52. (In Russ.)]

3. Гордеева Л.А., Глушкова О.А., Воронина Е.Н. Ассоциации материнских полиморфизмов генов цитокинов (IL1B, IL1RN, TNF, IL4, IL6) с врожденными пороками развития у плода и новорожденного // Иммунология, 2013. Т. 34, № 6. С. 298-304. [Gordeeva L.A., Glushkova O.A., Voronina E.N. Association of maternal polymorphisms of cytokine gene (IL1B, IL1RN, TNF, IL4, IL6) with congenital malformations in fetus and newborn. Immunologiya = Immunology, 2013, Vol. 34, no. 6, pp. 298-304. (In Russ.)]

4. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коломейчук М.Ю., Коненков В.И., Гарбуков Е.Ю., Стахеева М.Н. Полиморфизм промоторного региона генов IL-4, IL-6 И IL-10 у пациенток с раком молочной железы // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11, № 1 С. 21-28. [Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Kolomejtchuk M.Yu., Konenkov V.I., Garbukov E.Yu., Stakheeva M.N. Promotor polymorphism of IL-4, IL-6, and IL-10 genes among patients with breast cancer. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2009, Vol. 11, no. 1, pp. 21-28. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2009-1-21-28.

5. Ambrosone C.B., Abrams S.M., Gorlewska-Roberts K., Kadlubar F.F. Hair dye use, meat intake, and tobacco exposure and presence of carcinogen-DNA adducts in exfoliated breast ductal epithelial cells. Arch. Biochem. Biophys., 2007, Vol. 464, no. 2, pp. 169-175.

6. Bourtourault M., Shacoori V., Guerin J., Saiag B., Rault B. Effects of simultaneous active immunization against 17 beta-estradiol and testosterone on pituitary and ovarian activity in the rat. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1991, Vol. 72, no. 3, pp. 273-284.

7. Caldwell B.V., Tillson S.A., Esber H., Thorneycroft I.H. Survival of tumors after immunization against oestrogens. Nature, 1971, Vol. 231, no. 5298, pp. 118-119.

8. Černohorská H., Klimešová S., Lepša L., Jinoch P., Milcová A., Schmuczerová J., Topinka J., Lábaj J. Influence of immunization with non-genotoxic PAH-KLH conjugates on the resistance of organisms exposed to benzo[a] pyrene. Mut. Res., 2012, Vol. 742, no. 1-2, pp. 2-10.

9. Glushkov A., Polenok E., Kostyanko M., Antonov A., Verzhbitskaya N., Vafin I., Ragozhina S. Postmenopausal breast cancer risk in relation to antibodies specific to benzo[a]pyrene, estradiol and progesterone. Iran J. Cancer Prev., 2016, Vol. 9, no. 2, e4212. doi: 10.17795/ijcp-4212.

10. Grova N., Prodhomme E.J., Schellenberger M.T., Farinelle S., Muller C.P. Modulation of carcinogen bioavailability by immunisation with benzo[a]pyrene – conjugate vaccines. Vaccine, 2009, Vol. 27, no. 31, pp. 4142-4151.

11. Hillier S.G., Groom G.V., Boyns A.R., Cameron E.H. Effects of active immunisation against steroids upon circulating hormone concentrations. J. Steroid Biochem., 1975, Vol. 6, no. 3-4, pp. 529-535.

12. Li H.H., Zhu H., Liu L.S., Huang Y., Guo J., Li J., Sun X.P., Chang C.X., Wang Z.H., Zhai K. Tumour necrosis factor-α gene polymorphism is associated with metastasis in patients with triple negative breast cancer. Sci. Rep., 2015, Vol. 5, e10244. doi: 10.1038/srep10244.

13. Peng X., Shi J., Sun W., Ruan X., Guo Y., Zhao L., Wang J., Li B. Genetic polymorphisms of IL-6 promoter in cancer susceptibility and prognosis: a meta-analysis. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 15, pp. 12351-12364.

14. Pruthi S., Yang L., Sandhu N.P., Ingle J.N., Beseler C.L., Suman V.J., Cavalieri E.L., Rogan E.G. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2012, Vol. 132, no. 1-2, pp. 73-79.

15. Sagiv S.K., Gaudet M.M., Eng S.M., Abrahamson P.E., Shantakumar S., Teitelbaum S.L., Bell P., Thomas J.A., Neugut A.I., Santella R.M., Gammon M.D. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and survival among women with breast cancer. Environ. Res., 2009, Vol. 109, no. 3, pp. 287-291.