Полиморфизмы генов IL-1β (C511T), IL-17A (G197A), IL-12B (A1188C), TNFα (G308A) И IL-4 (C589T) при угрозе ранних репродуктивных потерь

Распространенность угрожающего выкидыша занимает 16-25 % от числа всех беременностей. Симптомокомплекс угрожающего выкидыша в I триместре может быть обусловлен трансформацией базовой воспалительной реакции, нарушающей межсистемные и локальные взаимодействия в эндометрии с последующей плацентарной недостаточностью, внутриутробным страданием плода и спонтанными абортами. Цель работы — исследование ассоциации SNPs (single nucleotide polymorphisms) генов цитокинов IL-1β (C511T, rs16944), IL-17A (G197A, rs2275913), IL-12B (A1188C, rs3212227), TNFα (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250) с угрозой ранних репродуктивных потерь у жительниц Республики Адыгея (РА). Работа выполнена на базе иммуногенетической лаборатории Научно-исследовательского института комплексных проблем Адыгейского государственного университета. Аллельные варианты генов цитокинов выявлены SNP-методом в 106 образцах геномной ДНК женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре (n = 58) и с неосложненной гестацией (n = 48). SNP-типирование полиморфных вариантов генов цитокинов IL-ip, IL-17A, IL-12B, TNFα и IL-4 проведено методом ПЦР (полимеразной цепной реакции) с аллель-специфичными праймерами и электрофоретической детекцией результатов на тест-системах НПФ «Литех» (Москва). Статистический анализ экспериментальных данных проведен программе SPSS Stаtisticа 17.0. Соответствие распределений SNP ожидаемым значениям при равновесии Харди—Вайнберга и сравнение частот аллельных вариантов/генотипов проводили с использованием критерия χ² (хи-квадрата с поправкой Йейтса), отношения шансов — OR (odds-ration) при уровне значимости р < 0,05 и 95% доверительном интервале (95% CI). Достоверность различий частот изучаемых признаков для малых выборок оценивали с помощью точного критерия Фишера. С риском развития симптомокомплекса угрожающего выкидыша у жительниц Республики Адыгея достоверно (р < 0,05) ассоциированы ге-теро- (C511T; OR = 3,46; 95% Cl: 1,04-11,54) и гомозиготный «мутантный» (Т511Т; OR = 5,71; 95% Cl: 1,12-29,09) генотипы основного провоспалительного IL-1 р. Аллели -511Т гена IL-1β и -1188C гена E.A. Tatarkova, A.R. Tuguz, A.A. Tsikunib, D.S. Shumilov, I.V. Smolkov, K.A. Rudenko, D.V. Muzhenya “Gene polymorphisms of IL-1β (C511T), IL-17A (G197A), IL-12B (A1188C), TNFα (G308A) and IL-4 (C589T) associated with threat of early reproductive losses”, Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya, 2019, Vol. 21, no. 6, pp. 1179-1186. doi: 10.15789/1563-0625-2019-6-1179-1186 DOI: 10.15789/1563-0625-2019-6-1179-1186 IL-12B повышают риск раннего прерывания беременности, соответственно, в 5,8 (95% Cl: 2,4213,92; р = 0,00004) и 2,97 (95% Cl: 1,23-7,19; р = 0,01) раза. В этнических группах русских (р = 0,0001; OR = 14,09) и адыгеек (р = 0,02; OR = 8,17) с риском развития симптомокомплекса угрожающего выкидыша ассоциирован «мутантный» -511Т аллельный вариант гена IL-1Β, который практически не выявляется у женщин с нормальным течением беременности в первом триместре. Таким образом, из пяти типированных SNPs генов основных медиаторов иммунной системы у жительниц РА в качестве маркерных полиморфизмов гестационного неблагополучия могут быть использованы только С511Т (rs16944) гена IL-1β и A1188C (rs3212227) гена IL-1β.

1. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Роль нарушений продукции цитокинов в генезе плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь // Медицинская иммунология, 2014. Т. 16, № 6. С. 539-550. doi.org/10.15789/1563-0625-2014-6-539-550.

2. Лаптина Т.А. Иммуногенетика и репродукция человека. Ростов н/Д, 2013. 79 с.

3. Лигидова А.Т., Друккер Н.А., Крымшокалова З.С. Роль нарушенной продукции цитокинов в патогенезе угрозы прерывания беременности в I триместре // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, 2011. № 4. С. 212-215.

4. Машкина Е.В., Коваленко К.А., Фомина Н.В., Шкурат Т.П. Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с ранними эмбриональными потерями // Экологическая генетика человека, 2014, Т. 12, № 1. С. 19-27.

5. Сахаутдинова И.В., Ложкина Л.Р. Иммуномодулирующая роль прогестерона в терапии угрозы прерывания беременности // Медицинский вестник Башкортостана, 2014. Т. 9, № 4. С. 96-99.

6. Сташкевич Д.С. Актуальные вопросы иммунологии: система цитокинов, биологическое значение, генетический полиморфизм, методы определения. Челябинск: Цицеро, 2016. 82 с.

7. Bombell S., McGuire W. Cytokine polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss: meta-analisis. Aust NZJ Obstet. Gynaecol., 2008, Vol. 48, pp. 147-154.

8. Cai Y., Li M.-J. Interleukin 23 regulates the functions of human decidual immune cells during early pregnancy. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2016, Vol. 469, no. 3, pp. 340-344.

9. Kamali-Sarvestani E., Zolghadri J., Gharesi-Fard B., Sarvari J. Cytokine gene polymorphisms and susceptibility to recurrent pregnancy loss in Iranian women. J. Reprod. Immunol., 2005, Vol. 65, no. 2, pp. 171-178.

10. Ma J., Zhang X., He G., Yang Ch. Association between tNf, IL1B, IL6, IL10 and IFNG polymorphisms and recurrent miscarriage: a case control study. Reprod. Biol. Endocrinol., 2017, Vol. 15, no. 1, p. 83.

11. Ma X., Xu L.J., Wang J., Xian M.M., Liu M. Association of IL-1 p and IL-6 gene polymorphisms with recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population. Int. J. Immunogenet., 2012, Vol. 39, no. 1, pp. 15-19.

12. Najafi S., Hadinedoushan H., Eslami G., Aflatoonian A. Association of IL-17A and IL-17 F gene polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women. J. Assist. Reprod. Genet., 2014, Vol. 31, no. 11, pp. 1491-1496.

13. Wang X., Guo M., Li S., Gong J., Song W, Wang H., Liu S. The role of the IL-12 polymorphism rs3212227 in preeclampsia in Chinese Han Women. Clin. Exp. Hypertens., 2016, Vol. 38, no. 4, pp. 388-392.

14. Wang Z.C., Yunis E.J., de los Santos M.J., Xiao L., Anderson D.J., Hill J.A. T helper 1-type immunity to trophoblast antigens in women with a history of recurrent pregnancy loss is associated with polymorphism of the IL1B promoter region. Genes Immun., 2002, Vol. 3, pp. 38-42.

15. Zhang M., Xu J., Bao X., Niu W., Wang L., Du L., Zhang N., Sun Y. Association between genetic polymorphisms in interleukin genes and recurrent pregnancy loss - a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE, 2017, Vol. 12, no. 1, e0169891. doi: 10.1371/journal.pone.0169891.