Фаготерапия антибиотикорезистентной пневмонии: иммуномодуляция или перераспределение?

Наше сообщение касается наблюдений, сделанных в ходе лечения пневмонии индивидуально подобранными бактериофагами у больных с ИСМП, находящихся на ИВЛ. Обследовано 19 пациентов, находящихся на ИВЛ, состояние которых осложнилось антибиотико-устойчивой пневмонией. Лечение больных было дополнено фаготерапией, бактериофаги были подобраны индивидуально для каждого больного с учетом микробной этиологии заболевания (Pseudomonas aeruginosa, Кlebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii). Иммунофенотипирование лимфоцитов крови проведено с помощью 2-3-параметровой проточной цитометрии. Функциональная активность лейкоцитов крови оценивалась по их способности продуцировать при культивировании IFNα и IFNγ. Уровень продукции интерферонов в собранных после культивирования супернатантах количественно оценивался как по их концентрации (метод ИФА, реагенты ЗАО «Вектор-Бест-Европа»), так и по их биологической активности. Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы Statistica 6 по непараметрическому U-критерию Манна–Уитни. В ходе успешной фаготерапии пневмонии индивидуально подобранными бактериофагами в крови пациентов отмечается преодоление лимфопении (в случаях, если она была) и увеличение как количества, так и функциональной активности лимфоцитов периферической крови у всех больных. Зависимость между микробной нагрузкой (моно- или микст-инфекция, количество КОЕ возбудителей пневмонии, потребность в повторных курсах фаготерапии) и степенью дефицита в тех или иных субпопуляциях лимфоцитов не была выявлена. Достигнутая после одного курса фаготерапии активация иммунной системы сохранялась по крайней мере в течение 3 недель после прекращения введения фагов.

1. Aarestrup F.M. The livestock reservoir for antimicrobial resistance: a personal view on changing patterns of risks, effects of interventions and the way forward. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 2015, Vol. 370, no. 1670, 20140085. doi: 10.1098/rstb.2014.0085.

2. Aleshkin A.V., Svetoch E.A., Volozhantsev N.V., Kiseleva I.A., Rubalsky E.O., Ershova O.N., Novikova L.I. Innovative directions for the use of bacteriophages in the field of sanitary and epidemiological welfare of the population of the Russian Federation. Bacteriology, 2016, Vol. 1, no. 1, pp. 22-31.

3. Ardain A., Marakalala M.J., Leslie A. Tissue-resident innate immunity in the lung. Immunology, 2020, Vol. 159, no. 3, pp. 245-256.

4. Bochkareva S.S., Aleshkin A.V., Ershova O.N. Novikova L.I., Karaulov A.V., Kiseleva I.A., Zulkarneev E.R., Rubalskij E.O., Zeigarnik M.A. Anti-phage antibody response in phage therapy against healthcare-associated infections (HAIs). Infect. Dis., 2017, Vol. 15, no. 1, p. 35-40.

5. Dąbrowska K. Phage therapy: what factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability? Systematic and critical review. Med. Res. Rev., 2019, Vol. 39, no. 5, pp. 2000-2025.

6. Determination of interferon status, as an indicator of non-specific resistance of the human body/ Practical recommendations of the Association of laboratory and organizations “Federation of Laboratory Medicine”. Ed. by Academician of RAS, Professor F.I. Ershov, Moscow, 2018. 26 p.

7. Ge C., Monk I.R., Pizzolla A., Wang N., Bedford J.G., Stinear T.P., Westall G.P., Wakim L.M. Bystander activation of pulmonary Trm cells attenuates the severity of bacterial pneumonia by enhancing neutrophil recruitment. Cell Rep., 2019, Vol. 29, no. 13, pp. 4236-4244.e3.

8. Górski A., Jończyk-Matysiak E., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., Borysowski J. “Phage transplantation in allotransplantation”: possible treatment in graft-versus-host disease? Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 941. doi: 10.3389/fimmu.2018.00941.

9. Górski A., Jończyk-Matysiak E., Łusiak-Szelachowska M., Międzybrodzki R., Weber-Dąbrowska B., Borysowski J. Phage therapy in allergic disorders? Exp. Biol. Med. (Maywood), 2018, Vol. 243, no. 6, pp. 534-537.

10. Górski A., Międzybrodzki R., Borysowski J., Dąbrowska K., Wierzbicki P., Ohams M., Korczak-Kowalska G., Olszowska-Zaremba N., Łusiak-Szelachowska M., Kłak M., Jończyk E., Kaniuga E., Gołaś A., Purchla S., Weber-Dąbrowska B., Letkiewicz S., Fortuna W., Szufnarowski K., Pawełczyk Z., Rogóż P., Kłosowska D. Phage as a modulator of immune responses: practical implications for phage therapy. Adv. Virus Res., 2012, Vol. 83, pp. 41-71.

11. Lai H.C., Chang C.J., Lin C.S., Wu T.R., Hsu Y.J., Wu T.S., Lu J.J., Martel J., Ojcius D.M., Ku C.L., Young J.D., Lu C.C. NK Cell-Derived IFN-γ protects against nontuberculous mycobacterial lung infection. J. Immunol., 2018, Vol. 201, no. 5, pp. 1478-1490.

12. Moser C., Jensen P.O., Kobayashi O., Hougen H.P., Song Z., Rygaard J., Kharazmi A., Høiby N. Improved outcome of chronic Pseudomonas aeruginosa lung nfection is associated with induction of a Th1-dominated cytokine response. Clin. Exp. Immunol., 2002, Vol. 127, no. 2, pp. 206-213.

13. Patent RU 2 664 681 C1 of 2018.08.21. Method of treatment of infection related to the provision of medical assistance caused by a causative agent or pathogens with multiple drug resistance. Aleshkin A.V., Aleshkin V.A., Ershova O.N., Bochkareva S.S., Shkoda A.S., Vajnshtok I.I., Vedyashkina S.G., Mitrokhin S.D., Kalacheva O.S., Orlova O.E., Kiseleva I.A., Rubalskij E.O., Zulkarneev E.R. Available at: https://yandex.ru/patents/doc/RU2664681C1_20180821.

14. Reshedko G.K., Ryabkova E.L., Krechikova O.I., Sukhorukova M.V., Shevchenko O.V., Edelstein M.V., Kozlov R.S. Antibiotic resistance of Gram-negative causative agents of nosocomial infections in the ICU of multidisciplinary hospitals in Russia. Clin. Microbiol. Antimicrob. Chemother., 2008, Vol. 10, no. 2, pp. 96-112.

15. van Belleghem J.D., Dąbrowska K., Vaneechoutte M., Barr J.J., Bollyky P.L. Interactions between bacteriophage, bacteria, and the mammalian immune system. Viruses, 2018, Vol. 11, no. 1, pii: E10. doi: 10.3390/v11010010.