Влияние иммуноцитотерапии на состояние иммунной системы женщин с идиопатическим привычным выкидышем

Цель  – изучение влияния иммуноцитотерапии на содержание в периферической крови пациенток с идиопатическим привычным выкидышем CD4+CD25^highFoxP3⁺   клеток с естественной регуляторной активностью и активированных Th17-клеток с фенотипом CD4+CD25^highRORγt⁺, а также на продукцию in vitro цитокинов митоген-стимулированными клетками цельной периферической крови. Группу  исследования составили 33 пациентки с ИПВ, забеременевшие после  проведенной предгестационной аллоиммунизации. У 27 пациенток беременность пролонгирована до доношенного срока  и завершилась рождением жизнеспособного ребенка, у 6 прервалась до 12 недель  гестации. До  назначения ИЦТ обследовано 19 пациенток, 16 – после  аллоиммунизации вне  беременности, 17 – в 5-6  и 8-9  недель  наступившей беременности и 11 пациенток – в 12 недель. В контрольной группе  обследовано 12 фертильных женщин вне  беременности и 10 женщин в 12 недель  физиологической беременности. Проводили оценку в периферической крови доли  FoxP3⁺  и RORγt+  клеток среди  Т-лимфоцитов с фенотипом CD4⁺CD25^high  и определяли содержание цитокинов провоспалительной (IFNγ, TNFα, IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12р70) и противовоспалительной (IL-4, IL-10) направленности, а также  содержание IL-17. Нами было  выявлено, что после  предгестационной аллоиммунизации у женщин, потерявших данную  беременность, был низкий уровень FoxP3⁺Тгeg, подавляющих провоспалительные Th17-зависимые реакции, без изменений в уровне  активированных Th17-клеток (СD4⁺CD25^highRORγt⁺  лимфоцитов). При  сроке  5-6 недель  уровень СD4⁺CD25^highRORγt⁺ лимфоцитов был резко  снижен по сравнению с уровнем вне беременности. Указанные факты в сочетании с данными о высокой продукции в сроке  5-6 недель  IL-17  клетками периферической крови в культуре  in vitro позволяют предположить, что после  предгестационной аллоиммунизации у женщин с выкидышем формируется тенденция к провоспалительному типу продукции цитокинов, но в сроке 5-6 недель  гестации она  реализуется не в направлении Th1,  а в направлении Th17-ответа, и низкий уровень в периферической крови клеток с фенотипом СD4⁺CD25^highRORγt⁺  может  отражать усиленную миграцию Th17-клеток из периферической крови в эндометрий матки. Таким образом, показано влияние иммуноцитотерапии на  субпопуляционный состав  лимфоцитов периферической крови и профиль цитокиновой продукции, а также  на течение I триместра и исходы  наступившей беременности  у женщин с идиопатическим привычным выкидышем.

1. Говалло В.И., Быкова Е.Я., Кальке И.К. Сравнительный анализ методов иммунотерапии самопроизвольных выкидышей // Акушерство и гинекология, 1985. № 3. C. 41-43.

2. Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Николаева М.А., Ходжаева З.С., Сухих Г.Т. Динамика цитокинового профиля в ранние сроки физиологической беременности и при привычном невынашивании в анамнезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012. Т. 154, № 9. С. 371-374.

3. Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Голубева Е.Л., Хачатрян Н.А. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови в первом триместре беременности у женщин с привычным выкидышем на фоне проведения иммуноцитотерапии // Акушерство и гинекология, 2015. № 6. С. 59-66.

4. Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Николаева М.А., Хачатрян Н.А., Агаджанова А.А., Ванько Л.В., Иванец Т.Ю., Сухих Г.Т. Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с идиопатическим привычным выкидышем в зависимости от исхода беременности на фоне иммуноцитотерапии // Акушерство и гинекология, 2017. № 7. С. 52-60.

5. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Под ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина, 1987. 368 c.

6. Надеина О.В. Любимова А.И., Умбрумянц Д.В. Трансплантация в системе комплексного лечения самопроизвольных потерь беременности // Акушерство и гинекология, 1972. № 9. C. 35-38.

7. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические рекомендации и клинические протоколы. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 224 с.

8. Ayyoub M., Deknuydt F., Raimbaud I., Dousset C., Leveque L., Bioley G., Valmori D. Human memory FOXP3+ Tregs secret IL-17 ex vivo and constitutively express the Th17 lineage-specific transcription factor RORγt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, Vol. 106, no. 21, pp. 8635-8640.

9. Beer A.E., Quebbeman J.F. The immunobiology and immunopathology of the maternal-fetal relationship. Prog. Clin. Biol. Res., 1982. Vol. 87, pp. 289-326.

10. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, no. 7090, pp. 235-238.

11. Bukovský A., Presl J., Zwinger A., Beran J. Therapeutic transplantation of a skin graft from the partner into an infertile female patient. Cesk. Gynekol., 1988, Vol. 53, no. 4, pp. 291-294.

12. Carp H.J.A. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies, and treatment / ed. by H.J.A. Carp. 2nd ed. London: CRC Press, 2014. 456 p.

13. Chen Z., Lin F., Gao Y., Li Z., Zhang J., Xing Y., Deng Z., Yao Z., Tsun A., Li B. FOXP3 and RORγt: transcriptional regulation of Treg and Th17. Int. Immunopharmacol., 2011, Vol. 11, no. 5, pp. 536-542.

14. Despodova T. Our experience in treating habitual abortions by skin grafts. Akush. Ginekol. (Sofiia), 1985, Vol. 25, no. 2, pp. 42-48. (In Bulg.)

15. Farquharson R.G., Stephenson M.D. Early pregnancy. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2017. 344 p.

16. Gharesi-Fard B., Zolghadri J., Kamali-Sarvestani E. Effect of leukocyte therapy on tumor necrosis factoralpha and interferon-gamma production in patients with recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 2008, Vol. 59, no. 3, pp. 242-250.

17. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update, 2009, Vol. 15, no. 5, pp. 517-535.

18. Ichiyama K., Yoshida H., Wakabayashi Y., Chinen T., Saeki K., Nakaya M., Takaesu G., Hor S.i, Yoshimura A., Kobayashi T. Foxp3 Inhibits RORγt-mediated IL-17A mRNA Transcription through Direct Interaction with RORγt. J. Biol. Chem., 2008, Vol. 283, no. 25, pp. 17003-17008.

19. Ivanov I.I., Zhou L., Littman D.R. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation. Semin. Immunol., 2007, Vol. 19, no. 6, pp. 409-417.

20. Lee S.K., Na B.J., Kim J.Y., Hur S.E., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2013, Vol. 70, no. 5, pp. 398-411.

21. Lee S.K., Kim J.Y., Hur S.E., Kim C.J., Na B.J., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. An imbalance in interleukin-17-producing T and Foxp3+ regulatory T cells in women with idiopathic recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod., 2011, Vol. 26, no. 11, pp. 2964-2971.

22. Liang P., Mo M., Li G.G., Yin B., Cai J., Wu T., He X., Zhang X., Zeng Y. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 68, no. 2, pp. 164-174.

23. Liu Y.S., Wu L., Tong X.H., Wu L.M., He G.P., Zhou G.X., Luo L.H., Luan H.B. Study on the relationship between Th17 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 2011, Vol. 65, no. 5, pp. 503-511.

24. Rafiee M., Gharagozloo M., Ghahiri A., Mehrabian F., Maracy M.R., Kouhpayeh S., Pieper I.L., Rezaei A. Altered Th17/Treg ratio in recurrent miscarriage after treatment with paternal lymphocytes and vitamin D3: a double-blind placebo-controlled study. Iran. J. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 4, pp. 252-262.

25. Saini V., Arora S., Yadav A., Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss. Clin. Chim. Acta, 2011, Vol. 412, no. 9, pp. 702-708.

26. Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J. Assist. Reprod. Genet., 2007, Vol. 24, no. 9, pp. 379-386.

27. Wang W.J., Hao C.F., Yi-Lin, G.J. Yin, Bao S.H., Qiu L.H., Lin Q.D. Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 84, no. 2, pp. 164-170.

28. Wilczyński J.R., Radwan P., Tchórzewski H., Banasik M. Immunotherapy of patients with recurrent spontaneous miscarriage and idiopathic infertility: does the immunization-dependent Th2 cytokine overbalance really matter? Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2012, Vol. 60, no. 2, pp. 151-160.

29. Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med., 2012, Vol. 367, no. 12, pp. 1159-1161.

30. Wu L. Luo L.H., Zhang Y.X., Li Q., Xu B., Zhou G.X., Luan H.B., Liu Y.S. Alteration of Th17 and Treg cells in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion before and after lymphocyte immunization therapy. Reprod. Biol. Endocrinol., 2014, Vol. 12, no. 1, 74. doi: 10.1186/1477-7827-12-74.

31. Yamada H., Morikawa M., Furuta I., Kato E.H., Shimada S., Sata F., Kishi R., Minakami H. Circulating cytokines during early pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion: decreased TNF-alpha levels in abortion with normal chromosome karyotype. Hokkaido Igaku Zasshi, 2004, Vol. 79, no. 3, pp. 237-241.

32. Yang H., Qiu L., Di W., Zhao A., Chen G., Hu K., Lin Q. Proportional change of CD4+ CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil. Steril., 2009, Vol. 92, no. 1, pp. 301-305.

33. Yoo J.H., Kwak-Kim J., Han A.R., Ahn H., Cha S.H., Koong M.K., Kang I.S., Yang K.M. Peripheral blood NK cell cytotoxicities are negatively correlated with CD8(+) T cells in fertile women but not in women with a history of recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol., 2012, Vol. 68, no. 1, pp. 38-46.

34. Zenclussen A.C. Regulatory T cells in pregnancy. Springer Semin. Immunopathol., 2006, Vol. 28, no. 1, pp. 31-39.

35. Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M., Ivanov I.I., Min R., Victora G.D., Shen Y., Du J., Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y., Ziegler S.F., Littman D.R. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits Th17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function. Nature, 2008, Vol. 453, no. 7192, pp. 236-240.