Патогенез гриппозной инфекции и вирусно-бактериальной пневмонии, индуцированных различными подтипами вируса гриппа А, у мышей

Вторичные бактериальные осложнения после гриппозной инфекции являются основной причиной летальности при гриппе. Несмотря на широкое внедрение сезонных гриппозных вакцин, противовирусных препаратов и антибиотиков, актуальным является комплексное изучение развития патогенеза вирусно-бактериальной пневмонии, в том числе и на фоне терапии. В настоящем исследовании воспроизведена модель гриппозной инфекции вирусами гриппа А подтипов А/Калифорния/04/2009МА (пандемия H1N1 2009), A/Пуэрто-Рико/8/34(H1N1), Анадырь/177/2009 (H1N1) и А/Аичи/2/69 (H3N2), а также модель сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии последовательным заражением вирусами гриппа и грамположительными бактериями Staphylococcus aureus. В работе оценены особенности гриппозной инфекции с учетом самого патогена (подтип вируса, заражающая доза, размножение вируса в легких), состояния организма (выживаемость, средняя продолжительность жизни, изменение веса мышей), его иммунной системы (продукция про- и противовоспалительных цитокинов в легких мышей) в том числе на фоне противовирусной (осельтамивиром) и антибактериальной (цефуроксимом) терапии. Патогенез гриппа А после заражения мышей разными субтипами вируса по показателям смертности животных и титру вируса не различается, однако различается по скорости набора массы и выработке некоторых цитокинов (IL-10, IFNγ, TNFα). В контрольной группе, группах, зараженных вирусами гриппа А, и группе, зараженной бактериями S. aureus, гибели животных не наблюдалось. Развитие вторичной бактериальной пневмонии приводило к полной или значительной гибели животных, прирост веса не наблюдался, а концентрации IFNγ и TNFα достигали высоких значений. Среди исследованных вирусов гриппа А наиболее патогенным в модели гриппозной инфекции являлся пандемический штамм А/Калифорния/04/2009МА. Как противовирусная, так и антибактериальная терапия приводили к снижению смертности в модели вторичной бактериальной пневмонии, уменьшению титра вируса в легких и стабилизации потери веса животных по этим показателям группы терапии достоверно не отличались между собой. Уровень цитокинов IL-2, IL-10, IFNγ снижался на фоне терапии, при этом в группе, получавшей цефуроксим в большей степени, концентрации IL-10 и IFNγ в легких мышей в группах терапии различались, что может быть связано с механизмами терапевтического действия исследуемых препаратов. Таким образом, противовирусная терапия гриппозной инфекции и комбинированная терапия вирусно-бактериальной пневмонии могут являться эффективным инструментом снижения летальности при гриппе.

грипп, Staphylococcus aureus, вторичная бактериальная пневмония, осельтамивр, цефуроксим, цитокины

1. Ленева И.А., Леонова Е.И., Махмудова Н.Р., Фалынскова, И.Н. Федякина И.Т., Зверев В.В. Разработка экспериментальной модели сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии // Вопросы вирусологии, 2015. T. 60, № 5. С. 27-31. [Leneva I.А., Leonova E.I., Маkhmudоvа N.R., Falynskova I.N., Fedyakina I.Т., Zverev V.V., Mikhailova N.A. Experimental model of secondary bacterial pneumonia after influenza. Voprosy virusologii = Problems of Virology, 2015, Vol. 60, no. 5, pp. 27-31. (In Russ.)]

2. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Stat. Soc. Ser. B., 1995, Vol. 57, no. 1, pp. 289-300.

3. Caini S., Kroneman M., Wiegers T., El Guerche-Seblain C., Paget J. Clinical characteristics and severity of influenza infections by virus type, subtype, and lineage: A systematic literature review. Influenza Other Respir Viruses, 2018, Vol. 12, no. 6, pp. 780-792.

4. Fukuyama S., Kawaoka Y. The pathogenesis of influenza virus infections: the contributions of virus and host factors. Curr. Opin. Immunol., 2011, Vol. 23, no. 4, pp. 481-486.

5. Govorkova E.A., Leneva I.A., Goloubeva O.G., Bush K., Webster R.G. Comparison of efficacies of RWJ270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob. Agents Chemother., 2001, Vol. 45, no. 10, pp. 2723-2732.

6. Harrington D. Linear rank tests in survival analysis. Encyclopedia of biostatistics, 2005. 6100 p.

7. Iverson A.R., Boyd K.L., McAuley J.L., Plano L.R., Hart M.E., McCullers J.A. Influenza virus primes mice for pneumonia from Staphylococcus aureus. J. Infect. Dis., 2011, Vol. 203, no. 6, pp. 880-888.

8. Kamal R.P., Alymova I.V., York I.A. Evolution and Virulence of Influenza A Virus Protein PB1-F2. Int. J. Mol. Sci., 2017, Vol. 19, no. 1, E96. doi: 10.3390/ijms19010096.

9. Karlström Å., Boyd K.L., English B.K., McCullers J.A. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes from secondary bacterial pneumonia following influenza. J. Infect. Dis,. 2009, Vol. 199, no. 3, pp. 311-319.

10. Legand A., Briand S., Shindo N., Brooks W.A., de Jong M.D., Farrar J., Aguilera X., Hayden F.G. Addressing the public health burden of respiratory viruses: the Battle against Respiratory Viruses (BRaVe) Initiative. Future Virol., 2013, Vol. 8, no. 10, pp. 953-968.

11. Raj R.S., Bonney E.A., Phillippe M. Influenza, immune system, and pregnancy. Reprod. Sci., 2014, Vol. 21, no. 12, pp. 1434-1451.

12. Shindo N. Making progress on the WHO public health research agenda for influenza. Influenza Other Respir Viruses, 2013, Vol. 7, Suppl. 2, pp. 1-3.

13. Sladkova T., Kostolansky F. The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection. Acta Virol., 2006, Vol. 50, no. 3, pp. 151-162.

14. Smith M.W., Schmidt J.E., Rehg J.E., Orihuela C.J., McCullers J.A. Induction of pro- and anti-inflammatory molecules in a mouse model of pneumococcal pneumonia after influenza. Comp. Med., 2007, Vol. 57, no. 1, pp. 82-89.

15. Srivastava B., Błażejewska P., Hessmann M., Bruder D., Geffers R., Mauel S., Gruber A.D., Schughart K. Host genetic background strongly influences the response to influenza A virus infections. PLoS ONE, 2009, Vol. 4, no. 3, e4857. doi: 10.1371/journal.pone.0004857.

16. Teijaro J.R. The role of cytokine responses during influenza virus pathogenesis and potential therapeutic options. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2015, Vol. 386, pp. 3-22.

17. van Reeth K. Cytokines in the pathogenesis of influenza. Vet. Microbiol., 2000, Vol. 74, no. 1-2, pp. 109-116.