Роль катепсина G в патогенезе хронической обструктивной болезни легких: возможные пути регуляции

В данном обзоре представлены данные из литературных источников, которые дают представление о роли сериновых протеаз, в частности катепсина G (CG), в патогенезе развития и прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Большинство исследований показывают, что дисбаланс в системах протеаз-антипротеаз при ХОБЛ является одним из основных факторов прогрессирования заболевания и ухудшения дальнейшего прогноза для пациента. CG действует сразу на несколько основных звеньев патогенеза данного заболевания: стимулирует воспаление в слизистой оболочке бронхов, приводит к ремоделированию эластического каркаса легких, к деградации белка переноса фосфолипидов (PLTP). Исследования 2018 года Gudmann N.S. и соавт. по изучению уровня фрагментов эластина, которые образуются под действием CG (EL-CG) и значительно повышены при ХОБЛ, доказывают влияние CG на деструкцию эластического каркаса легких. В недавнем исследовании Rønnow S.R. и соавт. фрагменты EL-CG, отражающие ремоделирование эластина CG, рекомендуется использовать в качестве прогностического биомаркера смертности от всех причин при ХОБЛ. В работах Brehm A. и соавт. было изучено влияние CG на PLTP. Как известно, противовоспалительный эффект PLTP осуществляется посредством воздействия на макрофаги, через АТФ-связывающий кассетный транспортер (ABCA1), блокируя энхансер легкой цепи ядерного фактора (NF-kB) и снижая секрецию данными клетками провоспалительных медиаторов, включая TNFα. Ингибирование CG в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (BALF) у больных ХОБЛ закономерно нарушает его способность расщеплять рекомбинантный PLTP (rPLTP). При этом наибольшая активность CG была зарегистрирована в BALF у курильщиков и у больных с ХОБЛ. Выявлены отрицательные корреляционные связи между активностью CG и уровнем PLTP. Учитывая вышеизложенное, закономерным является повышенный интерес к разработке ингибиторов сериновых протеаз, в том числе CG. Активность CG во внеклеточном пространстве регулируется эндогенными ингибиторами, включая ингибитор α1-протеиназы, α1-антихимотрипсин и секреторный ингибитор протеазы лейкоцитов. Мощным ингибитором CG является ингибитор трипсина-1 подсолнечника (SFTI-1), активность которого значимо возрастает при замене остатка P1 из Arg5 в Phe5. По мнению большинства исследователей, на основе SFTI-1 в перспективе могут быть разработаны мощные и селективные ингибиторы CG, что требует дальнейших углубленных научных изысканий.

1. Abboud R.T., Vimalanathan S. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2008, Vol. 12, no. 4, pp. 361-367.

2. Arpino V., Brock M., Gill S.E. The role of TIMPs in regulation of extracellular matrix proteolysis. Matrix Biology, 2015, Vol. 44-46, pp. 247-254.

3. Arribas S.M., Hinek A., González M.C. Elastic fibres and vascular structure in hypertension. Pharmacol. Ther., 2006, Vol. 111, no. 3, pp. 771-791.

4. Baldwin A.K., Simpson A., Steer R., Cain S.A., Kielty C.M. Elastic fibres in health and disease. Expert Rev. Mol. Med., 2013, Vol. 15, e8. doi: 10.1017/erm.2013.9.

5. Barnes P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol. Rev., 2004, Vol. 56, no. 4, pp. 515-548.

6. Belaaouaj A., McCarthy R., Baumann M., Gao Z., Ley T.J., Abraham S.N., Shapiro S.D. Mice lacking neutrophil elastase reveal impaired host defense against gram-negative bacterial sepsis. Nat. Med., 1998, Vol. 4, no. 5, pp. 615-618.

7. Brehm A., Geraghty P., Campos M., Garcia-Arcos I., Dabo A.J., Gaffney A., Eden E., Jiang X., d’Armiento J., Foronjy R. Cathepsin G degradation of phospholipid transfer protein (PLTP) augments pulmonary inflammation. FASEB J., 2014, Vol. 28, no. 5, pp. 2318-2331.

8. Chuchalin A., Khaltaev N., Antonov N., Galkin D., Manakov L., Antonini P., Murphy M., Solodovnikov A., Bousquet J., Pereira M., Demko I. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2014, Vol. 9, pp. 963-974.

9. Churg A.,Wright J.L. Proteases and emphysema. Curr. Opin. Pulm. Med., 2005, Vol. 11, no. 2, pp. 153-159.

10. de Garavilla L., Greco M. N., Sukumar N., Chen Z., Pineda A.O., Mathews F.S., di Cera E., Giardino E.C., Wells G.I., Haertlein B.J., Kauffman J.A., Corcoran T.W., Derian C.K., Eckardt A.J., Damiano B.P., AndradeGordon P., Maryanoff B.E. A novel, potent dual inhibitor of the leukocyte proteases cathepsin G and chymase. J. Biol. Chem., 2005, Vol. 280, no. 18, pp. 18001-18007.

11. Demedts I.K., Demoor T., Bracke K.R., Joos G.F., Brusselle G.G. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. Respir. Res., 2006, Vol. 7, no. 1, 53. doi: 10.1186/1465-9921-7-53.

12. de Veer S.J., Wang C.K., Harris J.M., Craik D.J., Swedberg J.E. Improving the selectivity of engineered protease inhibitors: optimizing the P2 Prime residue using a versatile cyclic peptide library. J. Med. Chem., 2015, Vol. 58, no. 20, pp. 8257-8268.

13. Dillon T.J., Walsh R.L., Scicchitano R., Eckert B., Cleary E.G., Mclennan G. Plasma elastin-derived peptide levels in normal adults, children, and emphysematous subjects: physiologic and computed tomographic scan correlates. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol. 146, no. 5, Pt 1, pp. 1143-1148.

14. Gadek J.E., Pacht E.R. The protease-antiprotease balance within the human lung: Implications for the pathogenesis of emphysema. Lung, 1990, Vol. 168, no. 1, pp. 552-564.

15. Gogebakan B., Bayraktar R., Ulaslı M., Oztuzcu S., Tasdemir D., Bayram H. The role of bronchial epithelial cell apoptosis in the pathogenesis of COPD. Mol. Biol.Rep., 2014, Vol. 41, no. 8, pp. 5321-5327.

16. Gudmann N.S., Manon-Jensen T., Sand J.M.B., Diefenbach C., Sun S., Danielsen A., Karsdal M.A., Leeming D.J. Lung tissue destruction by proteinase 3 and cathepsin G mediated elastin degradation is elevated in chronic obstructive pulmonary disease. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018, Vol. 503, no. 3, pp. 1284-1290.

17. Hautamaki R.D., Kobayashi D.K., Senior R.M., Shapiro S.D. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice. Science, Vol. 277, no. 5334, pp. 2002-2004.

18. Heinz A., Jung M.C., Jahreis G., Rusciani A., Duca L., Debelle L., Weiss A.S., Neubert R.H., Schmelzer C.E. The action of neutrophil serine proteases on elastin and its precursor. Biochimie, 2012, Vol. 94, no. 1, pp. 192-202.

19. Jiang X., d’Armiento J., Mallampalli R.K., Mar J., Yan S., Lin M. Expression of plasma phospholipid transfer protein mRNA in normal and emphysematous lungs and regulation by hypoxia. J. Biol. Chem., 1998, Vol. 273, no. 25, pp. 15714-15718.

20. Kielty C.M., Woolley D.E., Whittaker S.P., Shuttleworth C. Catabolism of intact fibrillin microfibrils by neutrophil elastase, chymotrypsin and trypsin. FEBS Lett., 1994, Vol. 351, no. 1, pp. 85-89.

21. Kosikowska P., Lesner A. Inhibitors of cathepsin G: a patent review (2005 to present). Expert Opin. Ther. Pat., 2013, Vol. 23, no. 12, pp. 1611-1624.

22. Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M., Gudmundsson G., Welte T., Nizankowska-Mogilnicka E., Studnicka M., Bateman E., Anto J.M., Burney P., Mannino D.M., Buist S.A. COPD in never smokers. Chest, 2011, Vol. 139, no. 4, pp. 752-763.

23. Łęgowska A., Dębowski D., Lesner A., Wysocka M., Rolka K. Introduction of non-natural amino acid residues into the substrate-specific P1 position of trypsin inhibitor SFTI-1 yields potent chymotrypsin and cathepsin G inhibitors. Bioorg. Med. Chem., 2009, Vol. 17, no. 9, pp. 3302-3307.

24. Lucas S.D., Costa E., Guedes R.C., Moreira R. Targeting COPD: advances on low-molecular-weight inhibitors of human neutrophil elastase. Med. Res. Rev., 2011, Vol. 33, no. 1, pp. 73-101.

25. Maryanoff B.E., de Garavilla L., Greco M.N., Haertlein B.J., Wells G.I., Andrade-Gordon P., Abraham W.M. Dual inhibition of cathepsin G and chymase is effective in animal models of pulmonary inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, Vol. 181, no. 3, pp. 247-253.

26. Mathers C.D., Loncar D.M. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med., 2006, Vol. 3, no. 11, e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442.

27. Murray C.J.L., Lopez A.D. The global burden of disease. Cambridge: MA, 1996. 906 p.

28. Muzio M., Stockwell B.R., Stennicke H.R., Salvesen G.S., Dixit V.M. An induced proximity model for caspase-8 activation. J. Biol. Chem., 1998, Vol. 273, no. 5, pp. 2926-2930.

29. Oram J.F., Wolfbauer G., Tang C., Davidson W.S., Albers J.J. An amphipathic helical region of the N-terminal barrel of phospholipid transfer protein is critical for ABCA1-dependent cholesterol efflux. J. Biol.Chem., 2008, Vol. 283, no. 17, pp. 11541-11549.

30. Owen C.A. Roles for proteinases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2008, Vol. 3, no. 2, pp. 253-268.

31. Qiu Y., Zhu J., Bandi V., Atmar R.L., Hattotuwa K., Guntupalli K.K., Jeffery P.K. Biopsy neutrophilia, neutrophil chemokine and receptor gene expression in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, Vol. 168, no. 8, pp. 968-975.

32. Quimbar P., Malik U., Sommerhoff C.P., Kaas Q., Chan L.Y., Huang Y., Grundhuber M., Dunse K., Craik D.J., Anderson M.A., Daly N.L. High-affinity cyclic peptide matriptase inhibitors. J. Biol. Chem., 2013, Vol. 288, no. 19, pp. 13885-13896.

33. Rønnow S.R., Langholm L.L., Sand J.M.B., Thorlacius-Ussing J., Leeming D.J., Manon-Jensen T., TalSinger R., Miller B.E., Karsdal M.A., Vestbo J. Specific elastin degradation products are associated with poor outcome in the ECLIPSE COPD cohort. Sci. Rep., 2019, Vol. 9, no. 1, 4064. doi: 10.1038/s41598-019-40785-2.

34. Schriver E.E., Davidson J.M., Sutcliffe M.C., Swindell B.B., Bernard G.R. Comparison of elastin peptide concentrations in body fluids from healthy volunteers, smokers, and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, Vol. 145, no. 4, pp. 762-766.

35. Stoller J.K., Aboussouan L.S. A review of α1-antitrypsin deficiency. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, Vol. 185, no. 3, pp. 246-259.

36. Swedberg J.E., de Veer S.J., Sit K.C., Reboul C.F., Buckle A.M., Harris J.M. Mastering the canonical loop of serine protease inhibitors: enhancing potency by optimising the internal hydrogen bond network. PLoS ONE, 2011, Vol. 6, no. 4, e19302. doi:10.1371/jou

37. Swedberg J.E., Li C.Y., de Veer S.J., Wang C.K., Craik D.J. Design of Potent and selective cathepsin G inhibitors based on the sunflower trypsin inhibitor-1 scaffold. J. Med. Chem., 2017, Vol. 60, no. 2, pp. 658-667.

38. Swedberg J.E., Nigon L.V., Reid J.C., de Veer S.J., Walpole C.M., Stephens C.R., Walsh T.P., Takayama T.K., Hooper J.D., Clements J.A., Buckle A.M., Harris J.M. Substrate-guided design of a potent and selective kallikreinrelated peptidase inhibitor for kallikrein 4. Chem. Biol., 2009, Vol. 16, no. 6, pp. 633-643.

39. Swee M.H., Parks W.C., Pierce R.A. Developmental regulation of elastin production. J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, no. 25, pp. 14899-14906.

40. von Nussbaum F., Li V. M. Neutrophil elastase inhibitors for the treatment of (cardio) pulmonary diseases: Into clinical testing with pre-adaptive pharmacophores. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, Vol. 25, no. 20, pp. 4370-4381.

41. Vuletic S., Dong W., Wolfbauer G., Tang C., Albers J. PLTP regulates STAT3 and NFκB in differentiated THP1 cells and human monocyte-derived macrophages. Biochim. Biophys. Acta, 2011, Vol. 1813, no. 10, pp. 1917-1924.

42. Wise S.G., Yeo G.C., Hiob M.A., Rnjak-Kovacina J., Kaplan D.L., Ng M.K., Weiss A.S. Tropoelastin: a versatile, bioactive assembly module. Acta Biomater., 2014, Vol. 10, no. 4, pp. 1532-1541.