Иммуногенные свойства синтетических пептидов, повторяющих V3-петлю оболочечного белка gp120 ВИЧ-1, при различных способах введения и использовании иммуноадъюванта poly(I:C)

Синтетические пептиды являются хорошей основой для создания вакцины против ВИЧ/ СПИД. Иммунизация ими фокусирует иммунный ответ только на определенный эпитоп, они способны активировать обе ветви иммунного ответа и безопасны при введении в организм человека. Имея низкий молекулярный вес синтетические пептиды обладают низкой иммуногенностью, поэтому необходимо использовать различные иммуноадъюванты в составе иммуногенной композиции. V3-петля оболочечного белка gp120 ВИЧ-1 является одним из основных протективных эпитопов, на него получено ряд моноклональных антител с широкой нейтрализующей активностью. Нами было проведено исследование иммуногенности пептидов, копирующих V3-петлю консенсусной последовательности вирусов группы M ВИЧ-1 и российского изолята RUA022a2, в зависимости от способа введения (подкожно и внутрибрюшинно) и использования иммуноадъюванта. В качестве адъюванта применялся синтетический аналог двуцепочечной РНК – poly(I:C), являющийся лигандом рецепторов врожденного иммунитета TLR3. Исследования проводилось на мышах линии balb/c. Показано, что способ введения не влияет на формирование иммунного ответа на пептиды. Однако в группах, где использовался иммуноадъювант, наблюдалась более ранняя продукция специфических IgG-антител. При этом титр антител после третьего, последнего, введения был незначительно выше в группах, где пептиды вводились с адъювантом. Также не было выявлено отличий в изотипе индуцированных антител. Во всех группах преимущественно образовывались IgG1-антитела. Специфические антитела класса IgM выявлялись только после третьего введения антигена. На их титр не влиял способ введения, а уровень антител был также незначительно выше в группе с poly(I:C). Полученные антитела не обладали нейтрализующей активностью по отношению изолята QF495.23.M.EnvA1. При исследовании антиген-специфической клеточной активации показано, что только в группах, где применялся poly(I:C), выявляется продукция IFNγ – маркера Th1-ответа. Кроме того, группах, где в составе иммуногенной композиции присутствовал poly(I:C), определялся низкий уровень противоспалительного цитокина IL-10, больше всего его выявлялось в группах с внутрибрюшинном введении. Проведенные исследования показали, что использование адъюванта poly(I:C) способствует формированию иммунного ответа на синтетические пептиды, вызывая более раннюю индукцию специфических антител, а также переключению на Th1-путь. Полученные данные могут применяться при дизайне вакцин против ВИЧ/СПИД и других вирусных инфекций, для повышения их иммуногенности и возможности индукции протективного иммунного ответа.

1. Барышникова М.А., Пономарев А.В., Рудакова А.А., Соколова З.А., Голубцова Н.В., Царапаев П.В., Левагина Г.М., Даниленко Е.Д., Косоруков В.С. Сравнение Ридостина Про и Poly(I:C) в качестве адъюванта для противоопухолевой неоантигенной пептидной вакцины. Российский биотерапевтический журнал, 2022. Т. 21, № 3. С. 82-89.

2. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature, 1998, Vol. 392, no. 6673, pp. 245-252.

3. Corey L., Gilbert P.B., Juraska M., Montefiori D.C., Morris L., Karuna S.T., Edupuganti S., Mgodi N.M., de Camp A.C., Rudnicki E., Huang Y., Gonzales P., Cabello R., Orrell C., Lama J.R., Laher F., Lazarus E.M., Sanchez J., Frank I., Hinojosa J., Sobieszczyk M.E., Marshall K.E., Mukwekwerere P.G., Makhema J., Baden L.R., Mullins J.I., Williamson C., Hural J., McElrath M.J., Bentley C., Takuva S., Gomez Lorenzo M.M., Burns D.N., Espy N., Randhawa A.K., Kochar N., Piwowar-Manning E., Donnell D.J., Sista N., Andrew P., Kublin J.G., GrayG., Ledgerwood J.E., Mascola J.R., Cohen M.S. Two randomized trials of neutralizing antibodies to prevent HIV-1 аcquisition. N. Engl. J. Med., 2021, Vol. 384, no. 11, pp. 1003-1014.

4. Fyfe L., Maingay J., Robinson A.C., Howie S.E. Murine immune response to HIV-1 p24 core protein following subcutaneous, intraperitoneal and intravenous immunization. Immunology, 1991, Vol. 74, no. 3, pp. 467-472.

5. Ivanoff LA., Dubay J.W., Morris JF., Roberts S.J., Gutshall L., Sternberg E.J., Hunter E., Matthews T.J., Petteway S.R. Jr. V3 loop region of the HIV-1 gp120 envelope protein is essential for virus infectivity. Virology, 1992, Vol. 187, no. 2, pp. 423-432.

6. Kirby K.A., Ong Y.T., Hachiya A., Laughlin T.G., Chiang L.A., Pan Y., Moran J.L., Marchand B., Singh K., Gallazzi F., Quinn T.P., Yoshimura K., Murakami T., Matsushita S., Sarafianos S.G. Structural basis of clade-specific HIV-1 neutralization by humanized anti-V3 monoclonal antibody KD-247. FASEB J., 2015, Vol. 29, no. 1, pp. 70-80.

7. Kiepiela P., Ngumbela K., Thobakgale C., Ramduth D., Honeyborne I., Moodley E., Reddy S., de Pierres C., Mncube Z., Mkhwanazi N., Bishop K., van der Stok M., Nair K., Khan N., Crawford H., Payne R., Leslie A., Prado J., Prendergast A., Frater J., McCarthy N., Brander C., Learn G.H., Nickle D., Rousseau C., Coovadia H., Mullins J.I., Heckerman D., Walker B.D., Goulder P. CD8+ T-cell responses to different HIV proteins have discordant associations with viral load. Nat. Med., 2007, Vol. 13, no. 1, pp. 46-53.

8. Liao H.X., Sutherland L.L., Xia S.M., Brock M.E., Scearce R.M., Vanleeuwen S., Alam S.M., McAdams M., Weaver E.A., Camacho Z., Ma B.J., Li Y., Decker J.M., Nabel G.J., Montefiori D.C., Hahn B.H., Korber B.T., Gao F., Haynes B.F. A group M consensus envelope glycoprotein induces antibodies that neutralize subsets of subtype B and C HIV-1 primary viruses. Virology, 2006, Vol. 353, no. 2, pp. 268-282.

9. Matsumoto M., Seya T. TLR3: interferon induction by double-stranded RNA including poly(I:C). Adv. Drug Deliv. Rev., 2008, Vol. 60, no. 7, pp. 805-812.

10. O’Garra A., Vieira P. T(H)1 cells control themselves by producing interleukin-10. Nat. Rev. Immunol., 2007, Vol. 7, no. 6, pp. 425-428.

11. Schmidt S.T., Khadke S., Korsholm K.S., Perrie Y., Rades T., Andersen P., Foged C., Christensen D. The administration route is decisive for the ability of the vaccine adjuvant CAF09 to induce antigen-specific CD8(+) T-cell responses: The immunological consequences of the biodistribution profile. J. Control. Release, 2016, Vol. 239, pp. 107-117.

12. Siljic M., Cirkovic V., Jovanovic L., Antonova A., Lebedev A., Ozhmegova E., Kuznetsova A., Vinogradova T., Ermakov A., Monakhov N., Bobkova M., Stanojevic M. Reconstructing the temporal origin and the transmission dynamics of the HIV subtype B epidemic in St. Petersburg, Russia. Viruses, 2022, Vol. 14, no. 12, 2748. doi: 10.3390/v14122748.

13. Zolla-Pazner S. Identifying epitopes of HIV-1 that induce protective antibodies. Nat. Rev. Immunol., 2004, Vol. 4, no. 3, pp. 199-210.

14. von Andrian U.H., Mempel T.R. Homing and cellular traffic in lymph nodes. Nat. Rev. Immunol., 2003, Vol. 3, no. 11, pp. 867-878.