ТРОМБОЦИТАРНО-МОНОЦИТАРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ И ИХ ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Резюме. Беременность характеризуется особым состоянием системы гемостаза и иммунной системы, при котором наблюдается активация их компонентов. Гиперактивация тромбоцитов и моноцитов может являться фактором, вызывающим различные осложнения беременности, в частности, преэклампсию. При этом патогенетическая роль тромбоцитарно-моноцитарных комплексов (ТМК), которые представляют интерес в качестве диагностического маркера и в качестве терапевтической мишени, исследована недостаточно. Целью исследования было определение количественных изменений в содержании и фенотипических характеристиках ТМК периферической крови при преэклампсии, а также оценка влияния тромбоцитов на экспрессию поверхностных маркерных белков моноцитов при физиологическом и патологическом течении беременности. Исследуемые группы составили женщины в возрасте 24-42 года с диагнозом тяжелая преэклампсия (35-41 недель беременности) и женщины с неосложненной (физиологической) беременностью  (33-41 недель беременности). В общей популяции и субпопуляциях моноцитов периферической крови пациенток методами проточной цитофлориметрии определяли содержание ТМК и уровни экспрессии CD62P, CD11b, CD86, CD162, HLA-DR, TREM-1 как в составе комплексов, так и в свободно циркулирующих клетках. Установлено, что при преэклампсии уровень ТМК повышен (29,3% всей популяции моноцитов) в сравнении с беременностью, протекающей без осложнений (17,5%), и это повышение происходит за счет двух субпопуляций моноцитов, их формирующих: классических и промежуточных. При этом в ТМК отмечено повышение уровней экспрессии поверхностных антигенов CD62P, CD162, HLA-DR, CD86, TREM-1, CD11b характеризующих  активацию тромбоцитов и моноцитов. Фракции классических, промежуточных и неклассических моноцитов вносили различный вклад в изменение уровней экспрессии активационных маркеров моноцитов, связанное с преэклампсией. Сравнение ТМК и свободно циркулирующих моноцитов показало, что изменения поверхностного антигенного фенотипа моноцитов в составе ТМК обусловлены как влиянием тромбоцитов, так и другими факторами. При  преэклампсии наблюдается индуцированное тромбоцитами усиление провоспалительных и адгезионных свойств моноцитов, что проявляется  в повышение уровней экспрессии TREM-1 и CD11b в ТМК. В то же время повышение уровней экспрессии HLA-DR и CD86 в моноцитах не связано с их взаимодействием с тромбоцитами. Полученные результаты свидетельствуют о том, что преэклампсия сопровождается повышением содержания ТМК в периферической крови и активацией моноцитов в составе ТМК,  демонстрируют иммуномодуляторное влияние тромбоцитов, а также дают обоснования значимости определения паттернов экспрессии поверхностных антигенных маркеров ТМК в диагностических и терапевтических целях.

1. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций // Медицинская иммунология. – 2019. – Т. 21, № 1. – С. 9-20. Serebryanaya N.B., Shanin S.N., Fomicheva E.E., Yakutseni P.P.

2. Blood platelets as activators and regulators of inflammatory

3. and immune reactions. Part 2. Thrombocytes as participants of

4. immune reactions. Meditsinskaya

5. Immunologiya = Medical Immunology, 2019, Vol. 21, no. 1, pp. 9-20. DOI: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20

6. Allen N., Barrett T.J., Guo Y., Nardi M., Ramkhelawon B., Rockman C.B., Hochman J.S., Berger J.S. Circulating monocyte-platelet aggregates are a robust marker of platelet activity in cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2019, Vol. 282, pp. 11-18. - DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.12.029

7. Aleva F.E., Temba G., de Mast Q., Simons S.O., de Groot P.G., Heijdra Y.F., van der Ven A. Increased platelet-monocyte interaction in stable COPD in the absence of platelet hyper-reactivity. Respiration, 2018, Vol. 95, no. 1, pp. 35-43. DOI: 10.1159/000480457

8. Arts R.J., Joosten L.A., van der Meer J.W., Netea M.G. TREM-1: intracellular signaling pathways and interaction with pattern recognition receptors. J. Leukoc. Biol., 2013, Vol. 93, no. 1, pp. 209-215. DOI: 10.1189/jlb.0312145

9. Ashman N., Macey M.G., Fan S.L., Azam U., Yaqoob M.M. Increased platelet-monocyte aggregates and cardiovascular disease in end-stage renal failure patients. Nephrol. Dial. Transplant., 2003, Vol. 18, no. 10, pp. 2088-2096. DOI: 10.1093/ndt/gfg348

10. Brambilla M., Canzano P., Becchetti A., Tremoli E., Camera M. Alterations in platelets during SARS-CoV-2 infection. Platelets, 2022, Vol. 33, no. 2, pp. 192-199. DOI: 10.1080/09537104.2021.1962519

11. Brosens I., Puttemans P., Benagiano G. Placental bed research: I. The placental bed: from spiral arteries remodeling to the great obstetrical syndromes. Am. J. Obstet. Gynecol., 2019, Vol. 221, no. 2, pp. 437-456. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.05.044

12. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2009, Vol. 22, no. 8, pp. 633-635. DOI: 10.1080/14767050902866804

13. Elalamy I., Chakroun T., Gerotziafas G.T., Petropoulou A., Robert F., Karroum A., Elgrably F., Samama M.M., Hatmi M. Circulating platelet-leukocyte aggregates: a marker of microvascular injury in diabetic patients. Thromb. Res., 2008, Vol. 121, no. 6, pp. 843-848. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.07.016

14. Faas M.M., Spaans F., De Vos P. Monocytes and macrophages in pregnancy and pre-eclampsia. Immunol., 2014, Vol. 5, pp. 298. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00298

15. Faas M.M., de Vos P. Maternal monocytes in pregnancy and preeclampsia in humans and in rats. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 119, pp. 91-97. DOI: 10.1016/j.jri.2016.06.009

16. Forstner D., Guettler J., Gauster M. Changes in maternal platelet physiology during gestation and their interaction with trophoblasts. International Journal of Molecular Sciences, 2021, Vol. 22, no. 19, pp. e10732. DOI: 10.3390/ijms221910732

17. Freitas L.G., Sathler-Avelar R., Vitelli-Avelar D.M., Bela S.R., Teixeira-Carvalho A., Carvalho M., Martins-Filho O.A., Dusse L.M. Preeclampsia: integrated network model of platelet biomarkers interaction as a tool to evaluate the hemostatic/immunological interface. Clin. Chim. Acta, 2014, Vol. 436, pp. 193-201. DOI: 10.1016/j.cca.2014.05.020

18. Graff J., Harder S., Wahl O., Scheuermann E.H., Gossmann J. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory biomarkers. Clin. Pharmacol. Ther., 2005, Vol. 78, no. 5, pp. 468-476. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.08.002

19. Harding S.A., Sommerfield A.J., Sarma J., Twomey P.J., Newby D.E., Frier B.M., Fox K.A. Increased CD40 ligand and platelet-monocyte aggregates in patients with type 1 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2004, Vol. 176, no. 2, pp. 321-325. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.05.008.

20. Haselmayer P., Grosse-Hovest L., von Landenberg P., Schild H., Radsak M.P. TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation. Blood, 2007, Vol. 110, no. 3, pp. 1029-1035. DOI: 10.1182/blood-2007-01-069195.

21. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin. Thromb. Hemost., 2003, Vol. 29, no. 2, pp.125-130. DOI: 10.1055/s-2003-38897

22. Hottz E.D., Azevedo-Quintanilha I.G., Palhinha L., Teixeira L., Barreto E.A., Pao C.R.R., Righy C., Franco S., Souza T.M.L., Kurtz P., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet activation and platelet-monocyte aggregate formation trigger tissue factor expression in patients with severe COVID-19. Blood, 2020, Vol. 136, no. 11, pp. 1330-1341. DOI: 10.1182/blood.2020007252

23. Hottz E.D., Medeiros-de-Moraes I.M., Vieira-de-Abreu A., de Assis E.F., Vals-de-Souza R., Castro-Faria-Neto H.C., Weyrich A.S., Zimmerman G.A., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet activation and apoptosis modulate monocyte inflammatory responses in dengue. J. Immunol., 2014, Vol. 193, no. 4, pp. 1864-1872. DOI: 10.4049/jimmunol.1400091

24. Hottz E.D., Quirino-Teixeira A.C., Merij L.B., Pinheiro M.B.M., Rozini S.V., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet-leukocyte interactions in the pathogenesis of viral infections. Platelets, 2022, Vol. 33, no. 2, pp. 200-207. DOI: 10.1080/09537104.2021.1952179.

25. Ishikawa T., Shimizu M., Kohara S., Takizawa S., Kitagawa Y., Takagi S. Appearance of WBC-platelet complex in acute ischemic stroke, predominantly in atherothrombotic infarction. J. Atheroscler. Thromb., 2012, Vol. 19, no. 5, pp. 494-501. DOI: 10.5551/jat.10637

26. Kullaya V., van der Ven A., Mpagama S., Mmbaga B.T., de Groot P., Kibiki G., de Mast Q. Platelet-monocyte interaction in Mycobacterium tuberculosis infection. Tuberculosis, 2018, Vol. 111, pp. 86-93. DOI: 10.1016/j.tube.2018.05.002

27. Liang H., Duan Z., Li D., Li D., Wang Z., Ren L., Shen T., Shao Y. Higher levels of circulating monocyte-platelet aggregates are correlated with viremia and increased sCD163 levels in HIV-1 infection. Cell. Mol. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 4, pp. 435-443. DOI: 10.1038/cmi.2014.66

28. Loguinova M., Pinegina N., Kogan V., Vagida M., Arakelyan A., Shpektor A., Margolis L., Vasilieva E. Monocytes of different subsets in complexes with platelets in patients with myocardial infarction. Thromb. Haemost., 2018, Vol. 118, no. 11, pp. 1969-1981. DOI: 10.1055/s-0038-1673342

29. Macey M.G., Bevan S., Alam S., Verghese L., Agrawal S., Beski S., Thuraisingham R., MacCallum P.K. Platelet activation and endogenous thrombin potential in pre-eclampsia. Thromb. Res., 2010, Vol. 125, no. 3, pp. e76-e81. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.09.013

30. Maclay J.D., McAllister D.A., Johnston S., Raftis J., McGuinnes C., Deans A., Newby D.E., Mills N.L., MacNee W. Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation of COPD. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 9, pp. 769-774. DOI: 10.1136/thx.2010.157529

31. Major H.D., Campbell R.A., Silver R.M., Branch D.W., Weyrich A.S. Synthesis of sFlt-1 by platelet-monocyte aggregates contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol., 2014, Vol. 210, no. 6, pp. 547.e1-e7. DOI: 10.1016/j.ajog.2014.01.024

32. Marquardt L., Anders C., Buggle F., Palm F., Hellstern P., Grau A.J. Leukocyte-platelet aggregates in acute and subacute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis., 2009, Vol. 28, no. 3, pp. 276-282. DOI: 10.1159/000228710

33. Nieswandt B., Kleinschnitz C., Stoll G. Ischaemic stroke: a thrombo-inflammatory disease? J. Physiol. (Lond), 2011, Vol. 589, no. 17, pp. 4115-4123. DOI: 10.1113/jphysiol.2011.212886

34. Nirupama R., Divyashree S., Janhavi P., Muthukumar S.P., Ravindra P.V. Preeclampsia: Pathophysiology and management. J.Gynecol. Obstet. Hum.Reprod., 2021, Vol. 50, no. 2, pp. 101975. DOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101975

35. Ozanska A., Szymczak D., Rybka J. Pattern of human monocyte subpopulations in health and disease. Scand. J. Immunol., 2020, Vol. 92, no.1, pp. e12883. DOI: 10.1111/sji.12883

36. Romero R. Prenatal medicine: the child is the father of the man. 1996. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2009, Vol. 22, no. 8, pp. 636-639. DOI: 10.1080/14767050902784171

37. Rondina M.T., Brewster B., Grissom C.K., Zimmerman G.A., Kastendieck D.H., Harris E.S., Weyrich A.S. In vivo platelet activation in critically ill patients with primary 2009 influenza A(H1N1). Chest, 2012, Vol. 141, no. 6, pp. 1490-1495. DOI: 10.1378/chest.11-2860

38. Sayed D., Amin N.F., Galal G.M. Monocyte-platelet aggregates and platelet micro-particles in patients with post-hepatitic liver cirrhosis. Thromb. Res., 2010, Vol. 125, no. 5, pp. e228-e233. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.12.002

39. Schrottmaier W.C., Kral J.B., Badrnya S., Assinger A. Aspirin and P2Y12 Inhibitors in platelet-mediated activation of neutrophils and monocytes. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 114, no. 3, pp. 478-489. DOI: 10.1160/TH14-11-0943

40. Shoji T., Koyama H., Fukumoto S., Maeno T., Yokoyama H., Shinohara K., Emoto M., Shoji T., Inaba M., Nishizawa Y. Platelet-monocyte aggregates are independently associated with occurrence of carotid plaques in type 2 diabetic patients. J. Atheroscler. Thromb., 2005, Vol. 12, no. 6, pp. 344-352. DOI: 10.5551/jat.12.344

41. Su X., Zhao W. Platelet aggregation in normal pregnancy. Clin. Chim. Acta, 2022, Vol. 536, pp. 94-97.DOI: 10.1016/j.cca.2022.09.016

42. Szklanna P.B., Parsons M.E., Wynne K., O'Connor H., Egan K., Allen S., Ni Ainle F., Maguire P. B. The platelet releasate is altered in human pregnancy. Proteomics Clin. Appl., 2019, Vol. 13, no. 3, pp. e1800162. DOI: 10.1002/prca.201800162

43. Tao L., Changfu W., Linyun L., Bing M., Xiaohui H. Correlations of platelet-leukocyte aggregates with P-selectin S290N and P-selectin glycoprotein ligand-1 M62I genetic polymorphisms in patients with acute ischemic stroke. J. Neurol. Sci., 2016, Vol. 367, pp. 95-100. DOI: 10.1016/j.jns.2016.05.046

44. Taus F., Salvagno G., Cane S., Fava C., Mazzaferri F., Carrara E., Petrova V., Barouni R.M., Dima F., Dalbeni A., Romano S., Poli G., Benati M., De Nitto S., Mansueto G., Iezzi M., Tacconelli E., Lippi G., Bronte V., Minuz P. Platelets promote thromboinflammation in SARS-CoV-2 pneumonia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2020, Vol. 40, no. 12, pp. 2975-2989. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315175

45. Thomas M.R., Storey R.F. The role of platelets in inflammation. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 114, no. 3, pp. 449-458. DOI: 10.1160/TH14-12-1067

46. True H., Blanton M., Sureshchandra S., Messaoudi I. Monocytes and macrophages in pregnancy: The good, the bad, and the ugly. Immunological Reviews, 2022, Vol. 308, no. 1, pp. 77-92. DOI: 10.1111/imr.13080

47. Wu Q., Ren J., Hu D., Wu X., Li G., Wang G., Gu G., Chen J., Li R., Li Y., Hong Z., Ren H., Zhao Y., Li J. Monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates: implications in predicting septic mortality among surgical critical illness patients. Biomarkers, 2016, Vol. 21, no. 6, pp. 509-516. DOI: 10.3109/1354750X.2016.1160290

48. Yang S., Huang X., Liao J., Li Q., Chen S., Liu C., Ling L., Zhou J. Platelet-leukocyte aggregates - a predictor for acute kidney injury after cardiac surgery. Ren. Fail., 2021, Vol. 43, no. 1, pp. 1155-1162. DOI: 10.1080/0886022X.2021.1948864

49. Zahran A.M., El-Badawy O., Mohamad I.L., Tamer D.M., Abdel-Aziz S.M., Elsayh K.I. Platelet activation and platelet-leukocyte aggregates in type I diabetes mellitus. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2018, Vol. 24, no. 9_suppl, pp. 230S-239S. DOI: 10.1177/1076029618805861

50. Zhou X., Liu X.L., Ji W.J., Liu J.X., Guo Z.Z., Ren D., Ma Y.Q., Zeng S., Xu Z.W., Li H.X., Wang P.P., Zhang Z., Li Y.M., Benefield B.C., Zawada A.M., Thorp E.B., Lee D.C., Heine G.H. The kinetics of circulating monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates in the acute phase of ST-elevation myocardial infarction: associations with 2-year cardiovascular events. Medicine (Baltimore), 2016, Vol. 95, no. 18, pp. e3466. DOI: 10.1097/MD.0000000000003466

51. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P., Crowe S., Dalod M., Grau V., Hart D. N., Leenen P. J., Liu Y. J., MacPherson G., Randolph G. J., Scherberich J., Schmitz J., Shortman K., Sozzani S., Strobl H., Zembala M., Austyn J. M., Lutz M. B. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010, Vol. 116, no. 16, pp. e74-e80. DOI: 10.1182/blood-2010-02-258558