Тромбоцитарно-моноцитарные комплексы и их возможная роль в патогенезе преэклампсии

Беременность характеризуется особым состоянием системы гемостаза и иммунной системы, при котором наблюдается активация их компонентов. Гиперактивация тромбоцитов и моноцитов может являться фактором, вызывающим различные осложнения беременности, в частности преэклампсию. При этом патогенетическая роль тромбоцитарно-моноцитарных комплексов (ТМК), которые представляют интерес в качестве диагностического маркера и в качестве терапевтической мишени, исследована недостаточно. Целью исследования было определение количественных изменений в содержании и фенотипических характеристиках ТМК периферической крови при преэклампсии, а также оценка влияния тромбоцитов на экспрессию поверхностных маркерных белков моноцитов при физиологическом и патологическом течении беременности. Исследуемые группы составили женщины в возрасте 24-42 года с диагнозом тяжелая преэклампсия (35-41 недель беременности) и женщины с неосложненной (физиологической) беременностью (33-41 недель беременности). В общей популяции и субпопуляциях моноцитов периферической крови пациенток методами проточной цитофлориметрии определяли содержание ТМК и уровни экспрессии CD62P, CD11b, CD86, CD162, HLA-DR, TREM-1 как в составе комплексов, так и в свободно циркулирующих клетках. Установлено, что при преэклампсии уровень ТМК повышен (29,3% всей популяции моноцитов) в сравнении с беременностью, протекающей без осложнений (17,5%), и это повышение происходит за счет двух субпопуляций моноцитов, их формирующих: классических и промежуточных. При этом в ТМК отмечено повышение уровней экспрессии поверхностных антигенов CD62P, CD162, HLA-DR, CD86, TREM-1, CD11b, характеризующих активацию тромбоцитов и моноцитов. Фракции классических, промежуточных и неклассических моноцитов вносили различный вклад в изменение уровней экспрессии активационных маркеров моноцитов, связанное с преэклампсией. Сравнение ТМК и свободно циркулирующих моноцитов показало, что изменения поверхностного антигенного фенотипа моноцитов в составе ТМК обусловлены как влиянием тромбоцитов, так и другими факторами. При преэклампсии наблюдается индуцированное тромбоцитами усиление провоспалительных и адгезионных свойств моноцитов, что проявляется в повышение уровней экспрессии TREM-1 и CD11b в ТМК. В то же время повышение уровней экспрессии HLA-DR и CD86 в моноцитах не связано с их взаимодействием с тромбоцитами. Полученные результаты свидетельствуют о том, что преэклампсия сопровождается повышением содержания ТМК в периферической крови и активацией моноцитов в составе ТМК, демонстрируют иммуномодуляторное влияние тромбоцитов, а также дают обоснования значимости определения паттернов экспрессии поверхностных антигенных маркеров ТМК в диагностических и терапевтических целях.

1. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 1. С. 9-20. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20.

2. Allen N., Barrett T.J., Guo Y., Nardi M., Ramkhelawon B., Rockman C.B., Hochman J.S., Berger J.S. Circulating monocyte-platelet aggregates are a robust marker of platelet activity in cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2019, Vol. 282, pp. 11-18.

3. Aleva F.E., Temba G., de Mast Q., Simons S.O., de Groot P.G., Heijdra Y.F., van der Ven A. Increased plateletmonocyte interaction in stable COPD in the absence of platelet hyper-reactivity. Respiration, 2018, Vol. 95, no. 1, pp. 35-43.

4. Arts R.J., Joosten L.A., van der Meer J.W., Netea M.G. TREM-1: intracellular signaling pathways and interaction with pattern recognition receptors. J. Leukoc. Biol., 2013, Vol. 93, no. 1, pp. 209-215.

5. Ashman N., Macey M.G., Fan S.L., Azam U., Yaqoob M.M. Increased platelet-monocyte aggregates and cardiovascular disease in end-stage renal failure patients. Nephrol. Dial. Transplant., 2003, Vol. 18, no. 10, pp. 2088- 2096.

6. Brambilla M., Canzano P., Becchetti A., Tremoli E., Camera M. Alterations in platelets during SARS-CoV-2 infection. Platelets, 2022, Vol. 33, no. 2, pp. 192-199.

7. Brosens I., Puttemans P., Benagiano G. Placental bed research: I. The placental bed: from spiral arteries remodeling to the great obstetrical syndromes. Am. J. Obstet. Gynecol., 2019, Vol. 221, no. 2, pp. 437-456.

8. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2009, Vol. 22, no. 8, pp. 633-635.

9. Elalamy I., Chakroun T., Gerotziafas G.T., Petropoulou A., Robert F., Karroum A., Elgrably F., Samama M.M., Hatmi M. Circulating platelet-leukocyte aggregates: a marker of microvascular injury in diabetic patients. Thromb. Res., 2008, Vol. 121, no. 6, pp. 843-848.

10. Faas M.M., Spaans F., De Vos P. Monocytes and macrophages in pregnancy and pre-eclampsia. Immunol., 2014, Vol. 5, pp. 298. doi: 10.3389/fimmu.2014.00298.

11. Faas M.M., de Vos P. Maternal monocytes in pregnancy and preeclampsia in humans and in rats. J. Reprod. Immunol., 2017, Vol. 119, pp. 91-97.

12. Forstner D., Guettler J., Gauster M. Changes in maternal platelet physiology during gestation and their interaction with trophoblasts. Int. J. Mol. Sci., 2021, Vol. 22, no. 19, e10732. doi: 10.3390/ijms221910732.

13. Freitas L.G., Sathler-Avelar R., Vitelli-Avelar D.M., Bela S.R., Teixeira-Carvalho A., Carvalho M., Martins-Filho O.A., Dusse L.M. Preeclampsia: integrated network model of platelet biomarkers interaction as a tool to evaluate the hemostatic/immunological interface. Clin. Chim. Acta, 2014, Vol. 436, pp. 193-201.

14. Graff J., Harder S., Wahl O., Scheuermann E.H., Gossmann J. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory biomarkers. Clin. Pharmacol. Ther., 2005, Vol. 78, no. 5, pp. 468-476.

15. Harding S.A., Sommerfield A.J., Sarma J., Twomey P.J., Newby D.E., Frier B.M., Fox K.A. Increased CD40 ligand and platelet-monocyte aggregates in patients with type 1 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2004, Vol. 176, no. 2, pp. 321-325.

16. Haselmayer P., Grosse-Hovest L., von Landenberg P., Schild H., Radsak M.P. TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation. Blood, 2007, Vol. 110, no. 3, pp. 1029-1035.

17. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin. Thromb. Hemost., 2003, Vol. 29, no. 2, pp.125-130.

18. Hottz E.D., Azevedo-Quintanilha I.G., Palhinha L., Teixeira L., Barreto E.A., Pao C.R.R., Righy C., Franco S., Souza T.M.L., Kurtz P., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet activation and platelet-monocyte aggregate formation trigger tissue factor expression in patients with severe COVID-19. Blood, 2020, Vol. 136, no. 11, pp. 1330-1341.

19. Hottz E.D., Medeiros-de-Moraes I.M., Vieira-de-Abreu A., de Assis E.F., Vals-de-Souza R., Castro-Faria-Neto H.C., Weyrich A.S., Zimmerman G.A., Bozza F.A., Bozza P.T. Platelet activation and apoptosis modulate monocyte inflammatory responses in dengue. J. Immunol., 2014, Vol. 193, no. 4, pp. 1864-1872.

20. Hottz E.D., Quirino-Teixeira A.C., Merij L.B., Pinheiro M.B.M., Rozini S.V., Bozza F.A., Bozza P.T. Plateletleukocyte interactions in the pathogenesis of viral infections. Platelets, 2022, Vol. 33, no. 2, pp. 200-207.

21. Ishikawa T., Shimizu M., Kohara S., Takizawa S., Kitagawa Y., Takagi S. Appearance of WBC-platelet complex in acute ischemic stroke, predominantly in atherothrombotic infarction. J. Atheroscler. Thromb., 2012, Vol. 19, no. 5, pp. 494-501.

22. Kullaya V., van der Ven A., Mpagama S., Mmbaga B.T., de Groot P., Kibiki G., de Mast Q. Platelet-monocyte interaction in Mycobacterium tuberculosis infection. Tuberculosis, 2018, Vol. 111, pp. 86-93.

23. Liang H., Duan Z., Li D., Li D., Wang Z., Ren L., Shen T., Shao Y. Higher levels of circulating monocyteplatelet aggregates are correlated with viremia and increased sCD163 levels in HIV-1 infection. Cell. Mol. Immunol., 2015, Vol. 12, no. 4, pp. 435-443.

24. Loguinova M., Pinegina N., Kogan V., Vagida M., Arakelyan A., Shpektor A., Margolis L., Vasilieva E. Monocytes of different subsets in complexes with platelets in patients with myocardial infarction. Thromb. Haemost., 2018, Vol. 118, no. 11, pp. 1969-1981.

25. Macey M.G., Bevan S., Alam S., Verghese L., Agrawal S., Beski S., Thuraisingham R., MacCallum P.K. Platelet activation and endogenous thrombin potential in pre-eclampsia. Thromb. Res., 2010, Vol. 125, no. 3, e76-e81. doi: 10.1016/j.thromres.2009.09.013

26. Maclay J.D., McAllister D.A., Johnston S., Raftis J., McGuinnes C., Deans A., Newby D.E., Mills N.L., MacNee W. Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation of COPD. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 9, pp. 769-774.

27. Major H.D., Campbell R.A., Silver R.M., Branch D.W., Weyrich A.S. Synthesis of sFlt-1 by platelet-monocyte aggregates contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol., 2014, Vol. 210, no. 6, pp. 547. e1-547.e7.

28. Marquardt L., Anders C., Buggle F., Palm F., Hellstern P., Grau A.J. Leukocyte-platelet aggregates in acute and subacute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis., 2009, Vol. 28, no. 3, pp. 276-282.

29. Nieswandt B., Kleinschnitz C., Stoll G. Ischaemic stroke: a thrombo-inflammatory disease? J. Physiol., 2011, Vol. 589, no. 17, pp. 4115-4123.

30. Nirupama R., Divyashree S., Janhavi P., Muthukumar S.P., Ravindra P.V. Preeclampsia: Pathophysiology and management. J.Gynecol. Obstet. Hum. Reprod., 2021, Vol. 50, no. 2, 101975. doi: 10.1016/j.jogoh.2020.101975.

31. Ozanska A., Szymczak D., Rybka J. Pattern of human monocyte subpopulations in health and disease. Scand. J. Immunol., 2020, Vol. 92, no. 1, e12883. doi: 10.1111/sji.12883.

32. Romero R. Prenatal medicine: the child is the father of the man. 1996. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2009, Vol. 22, no. 8, pp. 636-639.

33. Rondina M.T., Brewster B., Grissom C.K., Zimmerman G.A., Kastendieck D.H., Harris E.S., Weyrich A.S. In vivo platelet activation in critically ill patients with primary 2009 influenza A(H1N1). Chest, 2012, Vol. 141, no. 6, pp. 1490-1495.

34. Sayed D., Amin N.F., Galal G.M. Monocyte-platelet aggregates and platelet micro-particles in patients with post-hepatitic liver cirrhosis. Thromb. Res., 2010, Vol. 125, no. 5, pp. e228-e233.

35. Schrottmaier W.C., Kral J.B., Badrnya S., Assinger A. Aspirin and P2Y12 Inhibitors in platelet-mediated activation of neutrophils and monocytes. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 114, no. 3, pp. 478-489.

36. Shoji T., Koyama H., Fukumoto S., Maeno T., Yokoyama H., Shinohara K., Emoto M., Shoji T., Inaba M., Nishizawa Y. Platelet-monocyte aggregates are independently associated with occurrence of carotid plaques in type 2 diabetic patients. J. Atheroscler. Thromb., 2005, Vol. 12, no. 6, pp. 344-352.

37. Su X., Zhao W. Platelet aggregation in normal pregnancy. Clin. Chim. Acta, 2022, Vol. 536, pp. 94-97.

38. Szklanna P.B., Parsons M.E., Wynne K., O’Connor H., Egan K., Allen S., Ni Ainle F., Maguire P. B. The platelet releasate is altered in human pregnancy. Proteomics Clin. Appl., 2019, Vol. 13, no. 3, e1800162. doi: 10.1002/prca.201800162.

39. Tao L., Changfu W., Linyun L., Bing M., Xiaohui H. Correlations of platelet-leukocyte aggregates with P-selectin S290N and P-selectin glycoprotein ligand-1 M62I genetic polymorphisms in patients with acute ischemic stroke. J. Neurol. Sci., 2016, Vol. 367, pp. 95-100.

40. Taus F., Salvagno G., Cane S., Fava C., Mazzaferri F., Carrara E., Petrova V., Barouni R.M., Dima F., Dalbeni A., Romano S., Poli G., Benati M., De Nitto S., Mansueto G., Iezzi M., Tacconelli E., Lippi G., Bronte V., Minuz P. Platelets promote thromboinflammation in SARS-CoV-2 pneumonia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2020, Vol. 40, no. 12, pp. 2975-2989.

41. Thomas M.R., Storey R.F. The role of platelets in inflammation. Thromb. Haemost., 2015, Vol. 114, no. 3, pp. 449-458.

42. True H., Blanton M., Sureshchandra S., Messaoudi I. Monocytes and macrophages in pregnancy: The good, the bad, and the ugly. Immunol. Rev., 2022, Vol. 308, no. 1, pp. 77-92.

43. Wu Q., Ren J., Hu D., Wu X., Li G., Wang G., Gu G., Chen J., Li R., Li Y., Hong Z., Ren H., Zhao Y., Li J. Monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates: implications in predicting septic mortality among surgical critical illness patients. Biomarkers, 2016, Vol. 21, no. 6, pp. 509-516.

44. Yang S., Huang X., Liao J., Li Q., Chen S., Liu C., Ling L., Zhou J. Platelet-leukocyte aggregates - a predictor for acute kidney injury after cardiac surgery. Ren. Fail., 2021, Vol. 43, no. 1, pp. 1155-1162.

45. Zahran A.M., El-Badawy O., Mohamad I.L., Tamer D.M., Abdel-Aziz S.M., Elsayh K.I. Platelet activation and platelet-leukocyte aggregates in type I diabetes mellitus. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2018, Vol. 24, no. 9 (Suppl.), pp. 230S-239S.

46. Zhou X., Liu X.L., Ji W.J., Liu J.X., Guo Z.Z., Ren D., Ma Y.Q., Zeng S., Xu Z.W., Li H.X., Wang P.P., Zhang Z., Li Y.M., Benefield B.C., Zawada A.M., Thorp E.B., Lee D.C., Heine G.H. The kinetics of circulating monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates in the acute phase of ST-elevation myocardial infarction: associations with 2-year cardiovascular events. Medicine (Baltimore), 2016, Vol. 95, no. 18, e3466. doi: 10.1097/MD.0000000000003466.

47. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P., Crowe S., Dalod M., Grau V., Hart D. N., Leenen P. J., Liu Y. J., MacPherson G., Randolph G. J., Scherberich J., Schmitz J., Shortman K., Sozzani S., Strobl H., Zembala M., Austyn J. M., Lutz M.B. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010, Vol. 116, no. 16, pp. e74-e80.