ВЛИЯНИЕ ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ НА НЕГАТИВНО ТРАНСФОРМИРОВАННЫЕ СУБПОПУЛЯЦИИ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ НОВОРОЖДЕННЫХ С ВРОЖДЕННОЙ ПНЕВМОНИЕЙ И НЕОНАТАЛЬНЫМ СЕПСИСОМ

На сегодняшний день остаются сложными задачами диагностика и лечение тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных – врожденной пневмонии (ВП) и неонатального сепсиса (НС). Поиск чувствительных и специфичных диагностических маркеров тяжести бактериального воспалительного процесса, раннее и эффективное лечение имеют решающее значение для исхода и прогноза данных жизнеугрожающих заболеваний. Цель исследования: изучение влияния внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) на негативно трансформированные субпопуляции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) СD64^-CD16⁺СD32⁺СD11b⁺, СD64⁺CD16⁺СD32⁺СD11b⁺ и их функциональную активность у новорожденных с ВП и НС. Под наблюдением находилось 38 доношенных новорожденных. В группу 1 вошли 19 новорожденных с (ВП), их них 11 детей, получивших традиционную терапию и ВВИГ (группа 1.1), и 8 детей, находящихся на традиционной терапии (группа 1.2). В группу 2 вошли 19 детей с НС, из них 12 детей, получивших традиционную терапию и ВВИГ (группа 2.1), и 7 детей, находящихся на традиционной терапии (группа 2.2). Группа сравнения – 22 здоровых доношенных новорожденных. Тестирование системы НГ включало: определение методом проточной цитометрии количества субпопуляций НГ, одномоментно экспрессирующих CD11b CD64, CD32, CD16, и их фенотипических особенностей с учетом плотности экспрессии рецепторов (MFI); оценку фагоцитарной и микробицидной активности НГ. Установлена негативная трансформация субпопуляций CD64^-CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ  и CD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ при ВП и НС с наибольшей диагностической значимостью увеличения содержания субпопуляции CD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ по мере прогрессирования тяжести бактериального инфекционно-воспалительного процесса – при ВП в 18,7 раз, при НС в 52,3 раза, а также преобладающим снижением экспрессии мембранных рецепторов. Данные изменения фенотипа были сопряжены с нарушением фагоцитарной и киллинговой активности НГ. Эффект влияния ВВИГ на наиболее нарушенные механизмы антибактериального иммунитета связан не только с уменьшением дефицита IgG, но и с позитивным ремоделированием негативно трансформированных субпопуляций CD64^-CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ и CD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ, улучшением эффекторных функций НГ, особенно при ВП. Так, после лечения ВВИГ сниженное количество субпопуляции
СD64^-CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ полностью восстановилось при ВП, а при НС увеличилось в 1,5 раза, а количество диагностически значимой субпопуляции СD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ значимо снизилось как при ВП (в 2 раза), так и при НС (в 2,6 раз), оставаясь выше содержания данной субпопуляции у здоровых новорожденных. Одновременно отмечалось восстановление или модулирующий характер изменений плотности экспрессии тригерных молекул в субпопуляциях НГ. Лимитирование негативной трансформации функционально-значимых субпопуляций НГ у новорожденных с ВП и НС сопровождалось позитивными клиническими эффектами – оптимизацией антибактериальной терапии, уменьшением длительности лечения, улучшением показателя летальности.

1. Вельков В. В. Неонатальный сепсис: гемокультуры и биомаркеры – проблемы и перспективы // Педиатрия. – 2017. – Т. 96 (1). – С. 123–134. https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/356/2017_1_4831.pdf

2. Иванова О. Н., Григорьев Е. В. Диагностические маркеры раннего неонатального сепсиса – ограничения и перспективы // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2020. – Том 17, № 6. – С. 72-79. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2020-17-6-72-79

3. Иванов Д. О. Системный воспалительный ответ при неонатальном сепсисе: одинаков ли он? // Трансляционная медицина. – 2014. – № 1. – С. 53-61. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2014-0-1-53-61

4. Кучеров Ю.И., Жиркова Ю.В., Чеботаева Л.И., Шишкина Т.Н. Лабораторные маркеры ранней диагностики неонатального сепсиса // Анестезиология и реаниматология. – 2015. – № 3. – С.11-15.

5. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Евглевский А.А. Методы комплексной оценки функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в норме и патологии. Методические рекомендации. Краснодар, 2017. - 52 с.

6. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В., Тараканов В.А., Ломтатидзе Л.В. Колесникова Н.В., Русинова Т.В., Евглевский А.А., Малиновская В.В. Нейтрофильные гранулоциты: отражение в зеркале современных представлений. - UK, USA, Moscow: Capricorn Publishing. - 2018. - 338с.

7. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В., Алексеева С.В., Буева Ж.В., Редина Н.В., Шульга Р.А., Салазкина Т.А., Леонтюк Н.В. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у недоношенных новорождённых с ОРДС // Общая реаниматология. – 2009. – Т. 5 (6). – С. 21-30. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2009-6-21

8. Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. Дифференциальная диагностика врожденной пневмонии у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела (морфологическое исследование) // Общая реаниматология. – 2018. – № 4. – С. 5-14. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-4-4-14

9. Самсыгина Г. А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения // Педиатрия. – 2012. – Т. 91, № 3. – С. 32-38.

10. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / Под ред. Гельфанда Б.Р. Москва: Медицинское информационное агентство, 2017. – 408 с.

11. Солдатова И., Панкратьева Л., Дегтярева М., Омельяновский В., Авксентьева М., Свешникова Н., Цфасман Ф., Кулинчик Т., Деркач Е. Клинические и иммунопатогенетические особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка клинико-экономической эффективности иммунозаместительной терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2011. – Т. 10, № 6. – С. 52-61.

12. Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Халиуллина С.В., Любин С.А., Донцова Н.В., Королева П.В., Кошкина А.Д., Хасанова Г.Р. Клинико-эпидемиологические особенности и органная дисфункция при неонатальном сепсисе // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2019. – Т. 64 (5). – С. 176-182. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-5-176-182

13. Шабалов Н. П. Неонатология: учебное пособие. Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2016. – Т. 2. – 733 с.

14. Щеголев А.И., Туманова У.Н., Шувалова М.П., Фролова О.Г. Врожденная пневмония как причина перинатальной смертности в Российской Федерации // Неонатология: новости, мнения, обучение. – 2016. – № 2. – С.61-66. https://www.neonatology-nmo.ru/ru/jarticles_neonat/210.html?SSr=050134899213ffffffff27c__07e603060d052b-c01

15. Anderson-Berry A. L., Bellig L. L., Ohning B. L. Neonatal Sepsis Medicine. Medscape, 2011. http://emedicine. medscape.com/article/978352-overview

16. Bournazos S., Wang T.T., Ravetch J.V. The role and function of Fcγ receptors on myeloid cells. Microbiol Spectr, 2016, Vol.4, no.6, pp. 10.1128/microbiolspec.MCHD-0045-2016. DOI: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0045-2016.

17. Camacho-Gonzales A., Spearman P.W., Stoll B. J. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. Pediatric Clinics of North America, 2013, Vol. 60, no. 2, pp. 367-389. DOI: 10.1016/j.pcl.2012.12.003

18. Costa S., Rocha G., Leito A., Guimaraes H. Transient tachypnea of the newborn and congenital pneumonia: a comparative study. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2012, Vol. 25 (7), pp. 992-994. DOI: 10.3109/14767058.2011.604366

19. Eichberger J., Resch E., Resch B. Diagnosis of Neonatal Sepsis: The Role of Inflammatory Markers. Frontiers in Pediatrics, 2022, Vol. 10. https://doi.org/10.3389/fped.2022.840288

20. Hellebrekers P., Vrisekoop N., Koenderman L. Neutrophil phenotypes in healthand disease. Eur J Clin Invest, 2018, Vol.48, no. 2. pp. e12943. DOI: 10.1111/eci.12943.

21. Hotchkiss R. S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infectious Diseases, 2013, Vol. 13, no. 3. pp. 260-268. DOI: 10.1016/S1473-3099(13)70001-X

22. Madsen-Bouterse S. A., Romero R., Tarca A.L., Kusanovic J. P., Espinoza J., Kim C. J., Kim J.-S., Edwin S. S., Gomez R., Draghici S. The transcriptome of the fetal inflammatory response syndrome. American Journal of Reproductive Immunology, 2010, Vol. 63 (1), pp. 73-92. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2009.00791.x

23. Raymond S. L., Stortz J. A., Mira J. C., Larson S. D., Wynn J. L., Moldawer L. L. Immunological defects in neonatal sepsis and potential therapeutic approaches. Frontiers in Pediatrics, 2017, Vol. 5, pp. 14 https://doi.org/10.3389/fped.2017.00014

24. Reinhart K., Bauer M., Riedemann N.C., Hartog C.S. New Approaches to Sepsis: Molecular Diagnostics and Biomarkers. Clinical Microbiology Reviews, 2012, Vol. 25, no. 4. pp. 609–634. DOI:https://doi.org/10.1128/CMR.00016-12

25. Rennie J. M. Textbook of Neonatology E-Book – Elsevier Health Sciences, 2012, 1375 р.

26. Shah B.A., Padbury J.F. Neonatal sepsis: an old problem with new insights. Virulence, 2014, Vol. 5, no. 1. pp 170-178. https://doi.org/10.4161/viru.26906

27. Singh M., Alsaleem M., Gray C. P. Neonatal sepsis. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531478/

28. Well van G.T.J., Daalderop L. A., Wolfs T., Kramer B. W. Human perinatal immunity in physiological conditions and during infection. Molecular and Cellular Pediatrics, 2017, Vol. 4, pp. 4. https://link.springer.com/article/10.1186/s40348-017-0070-1

29. Wynn J., Levy O. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis. Clinics in Perinatology, 2010, Vol. 37, no. 2. pp. 307-337. DOI:https://doi.org/10.1016/j.clp.2010.04.001