Влияние внутривенных иммуноглобулинов на негативно трансформированные субпопуляции нейтрофильных гранулоцитов новорожденных с врожденной пневмонией и неонатальным сепсисом

На сегодняшний день остаются сложными задачами диагностика и лечение тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных – врожденной пневмонии (ВП) и неонатального сепсиса (НС). Поиск чувствительных и специфичных диагностических маркеров тяжести бактериального воспалительного процесса, раннее и эффективное лечение имеют решающее значение для исхода и прогноза данных жизнеугрожающих заболеваний. Цель исследования – изучение влияния внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) на негативно трансформированные субпопуляции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) СD64^-CD16⁺СD32⁺СD11b⁺, СD64⁺CD16⁺СD32⁺СD11b⁺ и их функциональную активность у новорожденных с ВП и НС. Под наблюдением находилось 38 доношенных новорожденных. В группу 1 вошли 19 новорожденных с (ВП), их них 11 детей, получивших традиционную терапию и ВВИГ (группа 1.1), и 8 детей, находящихся на традиционной терапии (группа 1.2). В группу 2 вошли 19 детей с НС, из них 12 детей, получивших традиционную терапию и ВВИГ (группа 2.1), и 7 детей, находящихся на традиционной терапии (группа 2.2). Группа сравнения – 22 здоровых доношенных новорожденных. Тестирование системы НГ включало: определение методом проточной цитометрии количества субпопуляций НГ, одномоментно экспрессирующих CD11b CD64, CD32, CD16, и их фенотипических особенностей с учетом плотности экспрессии рецепторов (MFI); оценку фагоцитарной и микробицидной активности НГ. Установлена негативная трансформация субпопуляций CD64^-CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ и CD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ при ВП и НС с наибольшей диагностической значимостью увеличения содержания субпопуляции CD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ по мере прогрессирования тяжести бактериального инфекционно-воспалительного процесса – при ВП в 18,7 раза, при НС в 52,3 раза, а также преобладающим снижением экспрессии мембранных рецепторов. Данные изменения фенотипа были сопряжены с нарушением фагоцитарной и киллинговой активности НГ. Эффект влияния ВВИГ на наиболее нарушенные механизмы антибактериального иммунитета связан не только с уменьшением дефицита IgG, но и с позитивным ремоделированием негативно трансформированных субпопуляций CD64^-CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ и CD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ, улучшением эффекторных функций НГ, особенно при ВП. Так, после лечения ВВИГ сниженное количество субпопуляции СD64^-CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ полностью восстановилось при ВП, а при НС увеличилось в 1,5 раза, а количество диагностически значимой субпопуляции СD64⁺CD16⁺CD32⁺CD11b⁺НГ значимо снизилось как при ВП (в 2 раза), так и при НС (в 2,6 раза), оставаясь выше содержания данной субпопуляции у здоровых новорожденных. Одновременно отмечалось восстановление или модулирующий характер изменений плотности экспрессии тригерных молекул в субпопуляциях НГ. Лимитирование негативной трансформации функционально-значимых субпопуляций НГ у новорожденных с ВП и НС сопровождалось позитивными клиническими эффектами – оптимизацией антибактериальной терапии, уменьшением длительности лечения, улучшением показателя летальности.

1. Вельков В.В. Неонатальный сепсис: гемокультуры и биомаркеры – проблемы и перспективы // Педиатрия, 2017. Т. 96, № 1. С. 123-134. [

2. Иванова О.Н., Григорьев Е.В. Диагностические маркеры раннего неонатального сепсиса – ограничения и перспективы // Вестник анестезиологии и реаниматологии, 2020. Т. 17, № 6. С. 72-79.

3. Иванов Д.О. Системный воспалительный ответ при неонатальном сепсисе: одинаков ли он? // Трансляционная медицина, 2014. № 1. С. 53-61.

4. Кучеров Ю.И., Жиркова Ю.В., Чеботаева Л.И., Шишкина Т.Н. Лабораторные маркеры ранней диагностики неонатального сепсиса // Анестезиология и реаниматология, 2015. № 3. С. 11-15

5. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Евглевский А.А. Методы комплексной оценки функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в норме и патологии. Методические рекомендации. Краснодар, 2017. 52 с. .

6. Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Ковалева С.В., Тараканов В.А., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Русинова Т.В., Евглевский А.А., Малиновская В.В. Нейтрофильные гранулоциты: отражение в зеркале современных представлений. Великобритания, США, Москва: Capricorn Publishing, 2018. 338 с.

7. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В., Алексеева С.В., Буева Ж.В., Редина Н.В., Шульга Р.А., Салазкина Т.А., Леонтюк Н.В. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у недоношенных новорожденных с ОРДС // Общая реаниматология, 2009. Т. 5, № 6. С. 21-30.

8. Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. Дифференциальная диагностика врожденной пневмонии у новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела (морфологическое исследование) // Общая реаниматология, 2018. Т. 14, № 4. С. 5-14.

9. Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения // Педиатрия, 2012. Т. 91, № 3. С. 32-38.

10. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / Под ред. Гельфанда Б.Р. М.: Медицинское информационное агентство, 2017. 408 с.

11. Солдатова И., Панкратьева Л., Дегтярева М., Омельяновский В., Авксентьева М., Свешникова Н., Цфасман Ф., Кулинчик Т., Деркач Е. Клинические и иммунопатогенетические особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка клинико-экономической эффективности иммунозаместительной терапии // Вопросы современной педиатрии, 2011. Т. 10, № 6. С. 52-61.

12. Хаертынов Х.С., Анохин В.А., Халиуллина С.В., Любин С.А., Донцова Н.В., Королева П.В., Кошкина А.Д., Хасанова Г.Р. Клинико-эпидемиологические особенности и органная дисфункция при неонатальном сепсисе // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2019. Т. 64, № 5. С. 176-182.

13. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие. Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2016. Т. 2. 733 с.

14. Щеголев А.И., Туманова У.Н., Шувалова М.П., Фролова О.Г. Врожденная пневмония как причина перинатальной смертности в Российской Федерации // Неонатология: новости, мнения, обучение, 2016. № 2. С. 61-66.

15. Anderson-Berry A.L., Bellig L.L., Ohning B.L. Neonatal Sepsis Medicine. Medscape, 2011. Available at: http://emedicine.medscape.com/article/978352-overview.

16. Bournazos S., Wang T.T., Ravetch J.V. The role and function of Fcγ receptors on myeloid cells. Microbiol. Spectr., 2016, Vol. 4, no. 6, 10.1128/microbiolspec.MCHD-0045-2016. doi: 10.1128/microbiolspec.MCHD-0045-2016.

17. Camacho-Gonzales A., Spearman P.W., Stoll B.J. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. Pediatr. Clin. North Am., 2013, Vol. 60, no. 2, pp. 367-389.

18. Costa S., Rocha G., Leito A., Guimaraes H. Transient tachypnea of the newborn and congenital pneumonia: a comparative study. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2012, Vol. 25, no. 7, pp. 992-994.

19. Eichberger J., Resch E., Resch B. Diagnosis of neonatal sepsis: the role of inflammatory markers. Front. Pediatr., 2022, Vol. 10, 840288. doi: 10.3389/fped.2022.840288.

20. Hellebrekers P., Vrisekoop N., Koenderman L. Neutrophil phenotypes in healthand disease. Eur. J. Clin. Invest., 2018, Vol. 48, no. 2, e12943. doi: 10.1111/eci.12943.

21. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect. Dis., 2013, Vol. 13, no. 3. pp. 260-268.

22. Madsen-Bouterse S.A., Romero R., Tarca A.L., Kusanovic J.P., Espinoza J., Kim C.J., Kim J.-S., Edwin S.S., Gomez R., Draghici S. The transcriptome of the fetal inflammatory response syndrome. Am. J. Reprod. Immunol., 2010, Vol. 63, no. 1, pp. 73-92.

23. Raymond S.L., Stortz J.A., Mira J.C., Larson S.D., Wynn J.L., Moldawer L.L. Immunological defects in neonatal sepsis and potential therapeutic approaches. Front. Pediatr., 2017, Vol. 5, 14. doi: 10.3389/fped.2017.00014.

24. Reinhart K., Bauer M., Riedemann N.C., Hartog C.S. New Approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers. Clin. Microbiol. Rev., 2012, Vol. 25, no. 4. pp. 609-634.

25. Rennie J.M. Textbook of Neonatology E-Book – Elsevier Health Sciences, 2012. 1375 р.

26. Shah B.A., Padbury J.F. Neonatal sepsis: an old problem with new insights. Virulence, 2014, Vol. 5, no. 1. pp. 170-178.

27. Singh M., Alsaleem M., Gray C.P. Neonatal sepsis. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, 2021. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531478/.

28. van Well G.T.J., Daalderop L.A., Wolfs T., Kramer B.W. Human perinatal immunity in physiological conditions and during infection. Mol. Cell. Pediatr., 2017, Vol. 4, 4. doi: 10.1186/s40348-017-0070-1.

29. Wynn J., Levy O. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis. Clin. Perinatol., 2010, Vol. 37, no. 2. pp. 307-337.