Рецептор CD32а и его роль в норме и при патологии

Низкоаффинные Fcγ-рецепторы, ответственные за распознавание Fc-фрагмента молекул иммуноглобулинов (Ig), обычно в связанном с антигеном состоянии, являются связующим звеном между врожденным и гуморальным иммунитетом. Они играют значимую роль при воспалительных и инфекционных заболеваниях. Среди них выделяют отдельное семейство FcγRII (СD32), особенностью которого является передача внутриклеточного сигнала независимо от общей γ-цепи, они имеют одну α-цепь, содержащую 2 внеклеточных иммуноглобулиноподобных домена. Рецепторы FcγRII представлены практически на всех клетках врожденного иммунитета: моноцитах и макрофагах, нейтрофилах, эозинофилах, дендритных клетках, а также В-лимфоцитах и тромбоцитах. Они выполняют две основные функции: обеспечивают распознавание, облегчают фагоцитоз и разрушение моноцитами/макрофагами опсонизированных антителами клеток (в том числе патогенных); параллельно происходит активация фагоцитов, путем стимуляции синтеза цитокинов. Среди членов FcγRII семейства присутствуют активационные FcγRIIA (CD32a) и FcγRIIC (CD32c) и ингибирующие FcγRIIB (CD32b) рецепторы. Рецепторы FcγRII с низкой аффинностью связываются с IgG, естественными лигандами для них являются иммунные комплексы. Высокие уровни иммунных комплексов обычно обнаруживаются как при хронических вирусных инфекциях, так и при аутоиммунных заболеваниях. Известны полиморфные варианты гена CD32а, которые могут приводить к изменению функции рецептора и, тем самым обуславливать различную восприимчивость к инфекциям, влиять на развитие аутоиммунных заболеваний и первичных иммунодефицитных состояний. Активация рецептора CD32a индуцирует выработку провоспалительных цитокинов, включая TNFα и интерферонов, которые участвуют в воспалении при системной красной волчанке, болезни Кавасаки, болезни Грейвса и ревматоидном артрите. Показано, что посредством рецептора CD32a осуществляется антибактериальная активность тромбоцитов. Особый интерес вызвало исследование экспрессии CD32a у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рецептор CD32a претендует на роль биомаркера клеток, являющихся резервуаром ВИЧ-инфекции. Однако на сегодняшний день остается много вопросов относительно механизмов экспрессии CD32a на ВИЧ-инфицированных клетках и роли CD32a в формировании резервуара ВИЧ и/или развития резистентности. Помимо ВИЧинфекции, показано значение рецепторов FcγR в других инфекционных заболеваниях, например при инфекции, вызванной вирусом гриппа и лихорадки денге. Лучшее понимание структуры и функции этого рецептора поможет оценить его роль в иммунопатогенезе заболеваний. Настоящий обзор сосредоточен на роли CD32a в развитии иммунного ответа в норме и при различных заболеваниях.

1. Арсентьева Н.А., Бацунов О.К., Семенов А.В., Тотолян А.А. Экспрессия молекулы CD32а на Т-лимфоцитах пациентов, инфицированных ВИЧ // Материалы научно-практических конференций в рамках V Российского конгресса лабораторной медицины (РКЛМ 2019), 2019. С. 130.

2. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций // Медицинская иммунология, 2019. T. 21, № 1. С. 9-20. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-9-20.

3. Серебряная Н.Б., Якуцени П.П., Климко Н.Н. Роль тромбоцитов в патогенезе бактериальных инфекций // Журнал инфектологии, 2017. Т. 9, № 4. С. 5-13.

4. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.

5. Astier A., de la Salle H., de la Salle C., Bieber T., Esposito-Farese M.E., Freund M., Cazenave J.P., Fridman W.H., Teillaud J.L., Hanau D. Human epidermal Langerhans cells secrete a soluble receptor for IgG (Fc gamma RII/CD32) that inhibits the binding of immune complexes to Fc gamma R+ cells. J. Immunol., 1994, Vol. 152, no. 1, pp. 201-212.

6. Abdel-Mohsen M., Kuri-Cervantes L., Grau-Exposito J., Spivak A.M., Nell R.A., Tomescu C., Vadrevu S.K., Giron L.B., Serra-Peinado C., Genesca M., Castellvi J., Wu G., Del Rio Estrada P.M., Gonzalez-Navarro M., Lynn K., King C.T., Vemula S., Cox K., Wan Y., Li Q., Mounzer8, Jay Kostman K., Frank I., Paiardini M., Hazuda D., ReyesTeran G., Richman D., Howell B., Tebas P., Martinez-Picado J., Planelles V., Buzon M.J., Betts M.R., Montaneret L.G. CD32 is expressed on cells with transcriptionally active HIV but does not enrich for HIV DNA in resting T cells. Sci. Transl. Med., 2018, Vol. 10, no. 437, pii: eaar6759. doi: 10.1126/scitranslmed.aar6759.

7. Arsentieva N.A., Batsunov O.K., Semenov A.V., Kudriavtsev I.V., Esaulenko E.V., Boeva E.V., Kovelenov A.Yu., Totolian A.A. Expression of CD32a receptor on T helper cells in peripheral blood of HIV-infected patients. Immunologic Research (in press).

8. Bave U., Magnusson M., Eloranta M.L., Perers A., Alm G.V., Ronnblom L. Fc gamma RIIa is expressed on natural IFN-alpha-producing cells (plasmacytoid dendritic cells) and is required for the IFN-alpha production induced by apoptotic cells combined with lupus Ig. J Immunol G., 2003, Vol. 171, no. 6, pp. 3296-3302.

9. Boilard E., Pare G., Rousseau M., Cloutier N., Dubuc I., Levesque T., Borgeat P., Flamand L. Influenza virus H1N1 activates platelets through FcgammaRIIA signaling and thrombin generation. Blood, 2014, Vol. 123, no. 18, pp. 2854-2863.

10. Boonnak K., Slike B.M., Donofrio G.C., Marovich M.A. Human FcgammaRII cytoplasmic domains differentially influence antibodymediated dengue virus infection. J. Immunol., 2013, Vol. 190, no. 11, pp. 5659-5665.

11. Boruchov A.M., Heller G., Veri M.C., Bonvini E., Ravetch J.V., Young J.W. Activating and inhibitory IgG Fc receptors on human DCs mediate opposing functions. J. Clin. Invest., 2005, Vol. 115, no. 10, pp. 2914-2923.

12. Brooks D.G., Qiu W.Q., Luster A.D., Ravetch J.V. Structure and expression of human IgG FcRII(CD32). Functional heterogeneity is encoded by the alternatively spliced products of multiple genes. J. Exp. Med., 1989, Vol. 170, no. 4, pp. 1369-1385.

13. Brouwer K.C., Lal A.A., Mirel L.B., Otieno J., Ayisi J., van Eijk A.M. Polymorphism of Fc receptor IIa for immunoglobulin G is associated with placental malaria in HIV-1-positive women in western Kenya. J. Infect. Dis., 2004, Vol. 190, no. 6, pp. 1192-1198.

14. Brouwer K.C., Lal R.B., Mirel L.B., Yang C., van Eijk A.M., Ayisi J. Polymorphism of Fc receptor IIa for IgG in infants is associated with susceptibility to perinatal HIV-1 infection. AIDS, 2004, Vol. 18, no. 8, pp. 1187-1194.

15. Bruhns P., Iannascoli B., England P., Mancardi D.A., Fernandez N., Jorieux S., Daeron M. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses. Blood, 2009, Vol. 113, no. 16, pp. 3716-3725.

16. Canobbio I., Stefanini L., Guidetti G.F., Balduini C., Torti M. A new role for FcgammaRIIA in the potentiation of human platelet activation induced by weak stimulation. Cell Signal., 2006, Vol. 18, no. 6, pp. 861-870.

17. Clawson C.C., White J.G. Platelet interaction with bacteria. II. Fate of the bacteria. Am. J. Pathol., 1971, Vol. 65, no. 2, pp. 381-397.

18. Darcis G., Berkhout B., Pasternak A.O. The quest for cellular markers of HIV reservoirs: any color you like. Front. Immunol., 2019, Vol. 10, 2251. doi: 10.3389/fimmu.2019.02251.

19. Descours B., Petitjean G., Lopez-Zaragoza J.L., Bruel T., Raffel R., Psomas C., Reynes J., Lacabaratz C., Levy Y., Schwartz O., Lelievre J.D., Benkirane M. CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication competent proviruses. Nature, 2017, Vol. 543, no. 7646, pp. 564-567.

20. DiLillo D.J., Ravetch J.V. Differential Fc-receptor engagement drives an anti-tumor vaccinal effect. Cell, 2015, Vol. 161, no. 5, pp. 1035- 1045.

21. Flinsenberg T.W., Janssen W.J., Herczenik E., Boross P., Nederend M., Jongeneel L.H., Scholman R.C., Boelens J.J., Maas C., van Gijn M.E., van Montfrans J.M., Leusen J.H., Boes M. A novel FcgammaRIIa Q27W gene variant is associated with common variable immune deficiency through defective FcgammaRIIa downstream signaling. Clin. Immunol., 2014, Vol. 155, no. 1, pp. 108-117.

22. Gan E.S., Ting D.H., Chan K.R. The mechanistic role of antibodies to dengue virus in protection and disease pathogenesis. Expert Rev. Anti Infect. Ther., 2017, Vol. 15, no. 2, pp. 111-119.

23. Ganesan L.P., Fang H., Marsh C.B., Tridandapani S. The protein-tyrosine phosphatase SHP-1 associates with the phosphorylated immunoreceptor tyrosine-based activation motif of Fc gamma RIIa to modulate signaling events in myeloid cells. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, no. 37, pp. 35710-35717.

24. Getahun A., Cambier J.C. Of ITIMs, ITAMs, and ITAMis: revisiting immunoglobulin Fc receptor signaling. Immunol. Rev., 2015, Vol. 268, no. 1, pp. 66-73.

25. Graziano R.F., Fanger M.W. Fc gamma RI and Fc gamma RII on monocytes and granulocytes are cytotoxic trigger molecules for tumor cells. J. Immunol., 1987, Vol. 139, no. 10, pp. 3536-3541.

26. Gul N., van Egmond M. Antibody-dependent phagocytosis of tumor cells by macrophages: a potent effector mechanism of monoclonal antibody therapy of cancer. Cancer Res., 2015, Vol. 75, no. 23, pp. 5008-5013.

27. Guyre P.M., Morganelli P.M., Miller R. Recombinant immune interferon increases immunoglobulin G Fc receptors on cultured human mononuclear phagocytes. J. Clin. Invest., 1983, Vol. 72, no. 1, pp. 393-397.

28. Hogarth P.M. Fc receptors are major mediators of antibody based inflammation in autoimmunity. Curr. Opin. Immunol., 2002, Vol. 14, pp. 798-802.

29. Hogarth P.M., Anania J.C., Wines B.D. The FcgammaR of humans and non-human primates and their interaction with IgG: implications for induction of inflammation, resistance to infection and the use of therapeutic monoclonal antibodies. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2014, Vol. 382, pp. 321-352.

30. Hogarth P.M., Pietersz G.A. Fc receptor-targeted therapies for the treatment of inflammation, cancer and beyond. Nat. Rev. Drug Discov., 2012, Vol. 11, no. 4, pp. 311-331.

31. Holgado M.P., Sananez I., Raiden S., Geffner J.R., Arruvito L. CD32 ligation promotes the activation of CD4(+) T cells. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2814. doi: 10.3389/fimmu.2018.02814

32. Hulett M.D., Hogarth P.M. Molecular basis of Fc receptor function. Adv. Immunol., 1994, Vol. 57, pp. 1-127.

33. Iglesias-Ussel M., Vandergeeten C., Marchionni L., Chomont N., Romerio F. High levels of CD2 expression identify HIV-1 latently infected resting memory CD4 + T cells in virally suppressed subjects. J. Virol., 2013, Vol. 87, no. 16, pp. 9148-9158.

34. Karassa F.B., Bijl M., Davies K.A., Kallenberg C.G., Khamashta M.A., Manger K., Michel M., Piette J.-Ch., Salmon J.E., Song E.W., Tsuchiya N., Yoo D.-H., Ioannidiset J.P.A. Role of the Fcgamma receptor IIA polymorphism in the antiphospholipid syndrome: an international meta-analysis. Arthritis Rheum., 2003, Vol. 48, no. 7, pp. 1930-1938.

35. Khor C.C., Davila S., Breunis W.B., Lee Y.C., Shimizu C., Wright V.J. Genome-wide association study identifies FCGR2A as a susceptibility locus for Kawasaki disease. Nat. Genet., 2011, Vol. 43, no. 12, pp. 1241-1246.

36. Krutmann J., Kirnbauer R., Kock A., Schwarz T., Schopf E., May L.T. Cross-linking Fc receptors on monocytes triggers IL-6 production. Role in anti-CD3-induced T cell activation. J. Immunol., 1990, Vol. 145, no. 5, pp. 1337-1342.

37. Kuo H.C., Hsu Y.W., Wu M.S., Woon P.Y., Wong H.S., Tsai L.J.FCGR2A promoter methylation and risks for intravenous immunoglobulin treatment responses in kawasaki disease. Mediators Inflamm., 2015, Vol. 2015, 564625. doi: 10.1155/2015/564625.

38. Lisi S., Sisto M., Lofrumento D.D., d’Amore S., d’Amore M. Advances in the understanding of the Fc gamma receptors-mediated autoantibodies uptake. Clin. Exp. Med., 2011, Vol. 11, no. 1, pp. 1-10.

39. Mkaddem S.B., Murua A., Flament H., Titeca-Beauport D., Bounaix C., Danelli L., Launay P., Benhamou M., Blank U., Daugas E., Charles N., Monteiro R.C. Lyn and Fyn function as molecular switches that control immunoreceptors to direct homeostasis or inflammation. Nat. Commun., 2017, Vol. 8, no. 1, 246. doi: 10.1038/s41467-017-00294-0.

40. Nicu E.A., van der Velden U., Everts V., van Winkelhoff A.J., Roos D., Loos B.G. Hyper-reactive PMNs in FcgammaRIIa 131 H/H genotype periodontitis patients. J. Clin. Periodontol., 2007, Vol. 34, no. 11, pp. 938-945.

41. Noto A., Procopio F.A., Banga R., Suffiotti M., Corpataux J.M., Cavassini M., Riva A., Fenwick C., Gottardo R., Perreau M., Pantaleo G. CD32(+) and PD-1(+) lymph node CD4 T cells support persistent HIV-1 transcription in treated aviremic individuals. J. Virol., 2018, Vol. 92, no. 20, e00901-18. doi: 10.1128/JVI.00901-18.

42. Osuna C.E., Lim S.Y., Kublin J.L., Apps R., Chen E., Mota T.M., Huang S.H., Ren Y., Bachtel N.D., Tsibris A.M., Ackerman M.E., Jones R.B., Nixon D.F., Whitneyet J.B. Evidence that CD32a does not mark the HIV-1 latent reservoir. Nature, 2018, Vol. 561, no. 7723, pp. e20-e28.

43. Pathan N., Faust S.N., Levin M. Pathophysiology of meningococcal meningitis and septicaemia. Arch. Dis. Child., 2003, Vol. 88, no. 7, pp. 601-607.

44. Perez L., Anderson J., Chipman J., Thorkelson A., Chun T.W., Moir S. Conflicting evidence for HIV enrichment in CD32(+) CD4 T cells. Nature, 2018, Vol. 561, no. 7723, pp. e9-e16.

45. Powell M.S., Barton P.A., Emmanouilidis D., Wines B.D., Neumann G.M., Peitersz G.A. Biochemical analysis and crystallisation of Fc gamma RIIa, the low affinity receptor for Ig. Immunol. Lett. G., 1999, Vol. 68, no. 1, pp. 17-23.

46. Qiu W.Q., De Bruin D., Brownstein B.H., Pearse R., Ravetch J.V. Orgaization of the human and mouse lowaffinity FcγR genes: duplication an recombination. Science, 1990, Vol. 248, no. 4956, pp. 732-735.

47. Raaz D., Herrmann M., Ekici A.B., Klinghammer L., Lausen B., Voll R.E., Leusen J.H., van de Winkel J.G., Daniel W.G., Reis A., Garlichs C.D. FcgammaRIIa genotype is associated with acute coronary syndromes as first manifestation of coronary artery disease. Atherosclerosis, 2009, Vol. 205, no. 2, pp. 512-516.

48. Raaz-Schrauder D., Ekici A.B., Munoz L.E., Klinghammer L., Voll R.E., Leusen J.H., van de Winkel J.G., Reis A., Schett G., Garlichs C.D., Herrmann M. Patients with unstable angina pectoris show an increased frequency of the Fc gamma RIIa R131 allele. Autoimmunity, 2012, Vol. 45, no. 7, pp. 556-564.

49. Rodriguez M.E., van der Pol W.L., Sanders L.A., van de Winkel J.G. Crucial role of FcgammaRIIa (CD32) in assessment of functional anti-Streptococcus pneumoniae antibody activity in human sera. J. Infect. Dis., 1999, Vol. 179, no. 2, pp. 423-433.

50. Sallusto F., Lanzavecchia A. Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor plus interleukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha. J. Exp. Med., 1994, Vol. 179, no. 4, pp. 1109-1118.

51. Shushakova N., Skokowa J., Schulman J., Baumann U., Zwirner J., Schmidt R.E., Gessner J.E. C5a anaphylatoxin is a major regulator of activating versus inhibitory FcgammaRs in immune complex-induced lung disease. J. Clin. Invest., 2002, Vol. 110, no. 12, pp. 1823-1830.

52. Simms H.H., Gaither T.A., Fries L.F., Frank M.M. Monokines released during short-term Fc gamma receptor phagocytosis up-regulate polymorphonuclear leukocytes and monocyte-phagocytic function. J. Immunol., 1991, Vol. 147, no. 1, pp. 265-272.

53. te Velde A.A., de Waal Malefijt R., Huijbens R.J., de Vries J.E., Figdor C.G. IL-10 stimulates monocyte Fc gamma R surface expression and cytotoxic activity. Distinct regulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity by IFN-gamma, IL-4, and IL-10. J. Immunol., 1992, Vol. 149, no. 12, pp. 4048-4052.

54. Trist H.M., Tan P.S., Wines B.D., Ramsland P.A., Orlowski E., Stubbs J., Gardiner E.E., Pietersz G.A., Kent S.J., Stratov I., Burton D.R., Hogarth P.M. Polymorphisms and interspecies differences of the activating and inhibitory FcgammaRII of Macaca nemestrina influence the binding of human IgG subclasses. J. Immunol., 2014, Vol. 192, no. 2, 792-803.

55. van der Heijden J., Geissler J., van Mirre E., van Deuren M.J., van der Meer W., Salama A.T.K., van den Berg T.K., Roos D., Kuijpers T.W. A novel splice variant of FcgammaRIIa: a risk factor for anaphylaxis in patients with hypogammaglobulinemia. J. Allergy Clin. Immunol., 2013, Vol. 131, no. 5, pp. 1408-1416.

56. van der Pol W.L., van den Berg L.H., Scheepers R.H. van der Bom J.G., van Doorn P.A., van Koningsveld R. IgG receptor IIa alleles determine susceptibility and severity of Guillain-Barre syndrome. Neurology, 2000, Vol. 54, no. 8, pp. 1661-1665.

57. Vasquez J.J., Aguilar-Rodriguez B.L., Rodriguez L., Hogan L.E., Somsouk M., McCune J.M. CD32-RNA co-localizes with HIV-RNA in CD3 + cells found within gut tissues from viremic and ART-suppressed individuals. Pathog. Immun., 2019, Vol. 4, no. 1, pp. 147-160.

58. Vogelpoel L.T., Baeten D.L., de Jong E.C., den Dunnen J. Control of cytokine production by human fc gamma receptors: implications for pathogen defense and autoimmunity. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, 79. doi: 10.3389/fimmu.2015.00079

59. Wallace P.K., Tsang K.Y., Goldstein J., Correale P., Jarry T.M., Schlom J. Exogenous antigen targeted to FcgammaRI on myeloid cells is presented in association with MHC class I. J. Immunol. Methods, 2001, Vol. 248, no. 1-2, pp. 183-194.

60. White J.G., Clawson C.C. Effects of large latex particle uptake of the surface connected canalicular system of blood platelets: a freeze-fracture and cytochemical study. Ultrastruct. Pathol., 1981, Vol. 2, no. 3, pp. 277-287.

61. Worth R.G., Chien C.D., Chien P., Reilly M.P., McKenzie S.E., Schreiber A.D. Platelet FcgammaRIIA binds and internalizes IgG-containing complexes. Exp. Hematol., 2006, Vol. 34, no. 11, pp. 1490-1495.

62. Yuan F.F., Wong M., Pererva N., Keating J., Davis A.R., Bryant J.A., Sullivan J.S. FcgammaRIIA polymorphisms in Streptococcus pneumoniae infection. Immunol. Cell Biol., 2003, Vol. 81, no. 3, pp. 192-195.