Комбинации генов провоспалительных цитокинов и их взаимодействия у больных туберкулезом русских Челябинской области

Туберкулез –  широко  распространенное  инфекционное   заболевание,  вызываемое M. tuberculosis, которое является одной из основных причин смертности в мире.  Согласно многочисленным литературным данным, это  генетически детерминированное заболевание, и полиморфизм генов  является механизмом, который приводит к прогрессированию от инфицирования к клинической  манифестации. Восприимчивость к инфекции коррелирует с различными генами в нескольких локусах, и каждый отдельный ген играет  определенную уникальную роль.  Известно, что анализ отдельных полиморфных вариантов генов  не дает достаточно полного представления о механизмах формирования предрасположенности к мультифакторным патологиям, таким как туберкулез, так как в основе их развития лежат  сложные межгенные и ген-средовые взаимодействия, которые необходимо  учитывать при  прогнозировании риска развития активных форм  заболевания и его тяжести. Концепция функционирования цитокинов в качестве биомаркеров туберкулеза предполагает, что их продукция и взаимодействия играют важную роль в иммунопатогенезе заболевания, так как они формируют цитокиновую цепь  с уникальными функциями, где удаление любого  звена  цепи  приводит к разрыву всего  механизма формирования иммуновоспалительного процесса. IL-6  вместе  с TNFα и IL-1β инициируют ранние провоспалительные реакции при  туберкулезе, стимулируя местную и системную воспалительную реакцию с  участием всех  известных механизмов провоспалительного действия с дальнейшим переходом к активации приобретенного иммунитета. Ранее нами был  проведен комплекс исследований по оценке ассоциации аллелей и генотипов генов  данных цитокинов с предрасположенностью/устойчивостью к туберкулезу легких  у русских Челябинской области, в ходе которого установлены особенности распределения аллелей и генотипов генов  IL-1β, TNFα, IL-6  при туберкулезе легких  и различных его формах. Были использованы следующие методы: выделение образцов ДНК из цельной крови, проведение генотипирования исследуемых полиморфизмов генов  с помощью полимеразно-цепной реакции и полиморфизма длин  рестрикционных фрагментов. В настоящем исследовании был проведен анализ межгенных взаимодействий генов  провоспалительных цитокинов IL-1β, TNFα, IL-6  с использованием метода  сокращения многофакторной размерности у больных туберкулезом легких. Программа формирует оптимальные модели комбинаций исследуемых генов  и их взаимодействий при туберкулезе. В результате исследования была установлена трехлокусная модель  IL-6  (-174)*С – IL-1β (+3953)*Т – IL-1β (+3953)*С, которая характеризовалась 100% воспроизводимостью и точностью предсказания 72%. Среди  анализируемых полиморфизмов наибольшим предсказательным потенциалом обладал полиморфизм IL-6  (-174)*С – 15,27%.

1. Беляева С.В., Сташкевич Д.С. Роль полиморфизмов гена TNFА в формировании различных вариантов воспалительного ответа при туберкулезе легких у русских Челябинской области // Российский иммунологический журнал, 2014. Т. 8 (17), № 3. С. 775-778.

2. Бурмистрова А.Л., Беляева С.В. Визуализация генетических комбинаций, участвующих в формировании воспалительного ответа при туберкулезе легких, методом канонического анализа соответствий // Вестник Челябинского государственного университета, 2015. № 21 (376). Биология. Вып. 3. С. 12-16.

3. Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Глобальные отчеты Всемирной организации здравоохранения по туберкулезу: формирование и интерпретация // Туберкулез и болезни легких, 2017. Т. 95. С. 7-16.

4. Симбирцев А.С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов // Бюллетень сибирской медицины, 2019. Т. 18, № 1. С. 84-95.

5. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Ситникова А.В., Бармина С.Э. Функциональный полиморфизм генов провоспалительных цитокинов при туберкулезе легких // Медицинская иммунология, 2019. Т. 21, № 1. С.149-156. doi: 10.15789/1563-0625-2019-1-149-156.

6. Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene–gene and gene-environment interactions. Bioinformatics, 2003, Vol. 19, pp. 376-382.

7. Martinez A.N., Mehra S., Kaushal D. Role of interleukin 6 in innate immunity to Mycobacterium tuberculosis infection. J. Infect. Dis., 2013, Vol. 207, Iss. 8, pp. 1253-1261.

8. Singh P.P., Goyal A. Interleukin-6: a potent biomarker of mycobacterial infection. SpringerPlus, 2013, Vol. 2, 686. doi: 10.1186/2193-1801-2-686.

9. Sun Y., Wang M. Association between IL-6 gene polymorphisms and susceptibility of tuberculosis: evidence based on a meta-analysis. Int. J. Clin. Exp. Med., 2017, Vol. 10, no. 3, pp. 4297-4304.

10. Wu S., Wang M.-G., Wang Yu., He J.-Q. Polymorphisms of cytokine genes and tuberculosis in two independent studies. Sci. Rep., 2019, Vol. 9, 2507. doi: 10.1038/s41598-019-39249-4.

11. Wu S., Wang Y., Zhang M., Shrestha S.-S., Wang M.-G., He J.-Q. Genetic polymorphisms of IL1B, IL6, and TNFα in a Chinese Han population with pulmonary tuberculosis. BioMed Res. Int., 2018, Vol. 11, pp. 1-10.