ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТИМУЛИРУЮЩЕГО ВЛИЯНИЯ МСК НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ Т-КЛЕТОК В УСЛОВИЯХ ИНДУЦИРОВАННОЙ ЛИМФОПЕНИИ ПОСЛЕ ВЫСОКОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Целью работы явилась оценка влияния мезенхимальных стромальных клеток (МСК) больных лимфомами на гомеостатическую пролиферацию лимфоцитов in vitro и in vivo. Полученные данные впервые продемонстрировали, что МСК больных лимфомами в широком диапазоне соотношений МСК:МНК (от 1:50 до 1:2) способны усиливать in vitro пролиферацию МНК доноров и больных
лимфомами в ответ на IL-2 или IL-7. При этом важным фактором, детерминирующим стимулирующий эффект МСК, является реактивность отвечающих лимфоцитов на IL-2 или IL-7. Исследования ex vivo показали, что, в отличие от стандартной АТГСК, у пациентов с ко-трансплантацией МСК СD8+Т-клетки, особенно клетки памяти, на этапе выхода из лейкопении содержат большую долю пролиферирующих клеток, чем до АТГСК. Кроме того, в этой группе не наблюдалось возрастания апоптоза наивных CD4+Т-клеток, что было характерно при проведении стандартной АТГСК. Полученные данные означают, что стимулирующий эффект МСК на пролиферацию Т-клеток в условиях индуцированной лимфопении реализуется преимущественно в отношении CD8+Т-клеток памяти, тогда как более эффективное восстановление наивных CD4+Т-клеток обусловлено анти-апоптотическим эффектом МСК.

1. Chernykh E.R., Batorov E.V., Shevela E.Ya., Pronkina N.V., Kryuchkova I.V., Sergeevicheva V.V., Gilevich A.V., Baranova D.S., Kozhevnikov V.S., Ostanin A.A. Vliyanie mezenkhimal`nykh stromal`nykh kletok na rannee vosstanovlenie T-limfotsitov u bol`nykh zlokachestvennymi limfomami s autologichnoy transplantatsiey gemopoeticheskikh stvolovykh kletok [Effect of mesenchymal stromal cells on the early reconstitution of T-lymphocytes in malignant lymphoma patients with autologous hematopoietic stem cell transplantation]. Immunologiya – Immunology, 2013, vol. 34, no. 4, pp. 202-207.

2. Chernykh E.R., Batorov E.V., Shevela E.Ya., Pronkina N.V., Sergeevicheva V.V., Gilevich A.V., Baranova D.S., Ostanin A.A., Kryuchkova I.V. Vliyanie mezenkhimal`nykh stromal`nykh kletok na rannee vosstanovlenie limfotsitov u bol`nykh zlokachestvennymi limfomami s autologichnoy transplantatsiey gemopoeticheskikh stvolovykh kletok [Effect of mesenchymal stromal cells on the early lymphocyte recovery in patients receiving autologous hematopoietic stem cell transplantation for malignant lymphomas]. Byulleten` SO RAMN – Bulletin of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, 2011, vol. 31, no. 2, pp. 101-107.

3. Shevela E.Ya., Petrovskiy Ya.L., Kurganova E.V., Tikhonova M.A., Sakhno L.V., Sergeevicheva V.V., Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Harakteristika mezenkhimal`nykh stromal`nykh kletok kostnogo mozga u bol`nykh gemoblastozami [Characteristics of bone marrow mesenchymal stromal cells in patients with hematological malignancies]. Gematologiya i transfuziologiya – Haematology and Transfusiology, 2008, no. 2, pp. 32-38.

4. Ball L.M., Bernardo M.E., Roelofs H., Lankester A., Cometa A., Egeler R.M., Locatelli F., Fibbe W.E. Co-transplantation of ex vivo-expanded mesenchymal stem cells accelerates lymphocytes recovery and may reduce the risk of graft failure in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Blood, 2007, vol. 110, pp. 2764-2767.

5. Ben-Ami E., Berrih-Akhin S., Miller A. Mesenchymal stem cells as an immunomodulatory therapeutic strategy for autoimmune diseases. Autoimmun. Rev., 2011, vol. 10, no. 7, pp. 410-405.

6. Bocelli-Tyndall С., Bracci L., Schaeren S., Feder-Mengus C., Barbero A., Tyndall A., Spagnoli G.C. Human bone marrow mesenchymal stem cells and chondrocytes promote and/or suppress the in vitro proliferation of lymphocytes stimulated by interleukins 2, 7 and 15. Ann. Rheum. Dis., 2009, vol. 68, pp. 1352- 1359.

7. Bocelli-Tyndall C., Bracci L., Spagnoli G., Braccini A., Bouchenaki M., Ceredig R., Pistoia V., Martin I., Tyndall A. Bone marrow mesenchymal stromal cells (BM-MSCs) from healthy donors and autoimmune disease patients reduce the proliferation of autologous- and allogeneic-stimulated lymphocytes in vitro. Rheumatology (Oxford), 2007, vol. 46, no. 3, pp. 403-408.

8. Boyman O., Létourneau S., Kreig C., Sprent J. Homeostatic proliferation and survival of na ve and memory T cells. Eur. J. Immunol., 2009, vol. 39, no. 8, pp. 2088-2094.

9. Caplan A.I., Dennis J.E. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J. Cell Biochem., 2006, vol. 98, pp. 1076-1084.

10. Cho J.H., Boyman O., Kim H.O., Hahm B., Rubinstein M.P., Ramsey C., Kim D.M., Surh C.D., Sprent J. An intense form of homeostatic proliferation of naive CD8+ cells driven by IL-2. J. Exp. Med., 2007, vol. 204, no. 8, pp. 1787-1801.

11. Crop M.J., Baan C.C., Korevaar S.S., Ijzermans J.N., Weimar W., Hoogduijn M.J. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells induce explosive T-cell proliferation. Stem Cells Dev., 2010, vol. 19, no. 12, pp. 1843-1853.

12. Fekete N., Gadelorge M., F rst D., Maurer C., Dausend J., Fleury-Cappellesso S., Mail nder V., Lotfi R., Ignatius A., Senseb L., Bourin P., Schrezenmeier H., Rojewski M.T. Platelet lysate from whole blood-derived pooled platelet concentrates and apheresis-derived platelet concentrates for the isolation and expansion of human bone marrow mesenchymal stromal cells: production process, content and identification of active components. Cytotherapy, 2012, vol. 14, no. 5, pp. 540-554.

13. Fry T.J., Connick E., Fallon J., Lederman M.M., Liewehr D.J., Spritzler J., Steinberg S.M., Wood L.V., Yarchoan R., Zuckerman J., Landay A., Mackall C.L. A potential role for interleukin-7 in T-cell homeostasis. Blood, 2001, vol. 97, no. 10, pp. 2983-2990.

14. Isaikina Y., Minakovskaya N., Aleinikova O. The influence of autologous marrow mesenchymal stem cell infusion on hematopoiesis reconstitution after hematopoietic stem cells autotransplantation in children with oncological and hematological diseases. Cellular Therapy and Transplantation, 2008, vol. 1, no. 1, pp. 35-42.

15. Kamimura D., Bevan M.J. Naive CD8+ T cells differentiate into protective memory-like cells after IL-2 anti IL-2 complex treatment in vivo. J. Exp. Med., 2007, vol. 204, no. 8, pp. 1803-1812.

16. Kim J., Hematti P. Mesenchymal stem cell-educated macrophages: a novel type of alternatively activated macrophages. Exp. Hematol., 2009, vol. 37, pp. 1445-1453.

17. Le Blanc K., Samuelsson H., Gustafsson B., Remberger M., Sundberg B., Arvidson J., Ljungman P., L nnies H., Nava S., Ringdén O. Transplantation of mesenchymal stem cells to enhance engraftment of hematopoietic stem cells. Leukemia, 2007, vol. 21, no. 8, pp. 1733-1738.

18. Le Blanc K., Tammik L., Sundberg B., Haynesworth S.E., Ringdén O. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex. Scand. J. Immunol., 2003, vol. 57, pp. 11-20.

19. Li W., Ren G., Huang Y., Su J., Han Y., Li J., Chen X., Cao K., Chen Q., Shou P., Zhang L., Yuan Z.R., Roberts A.I., Shi S., Le A.D., Shi Y. Mesenchymal stem cells: a double-edged sword in regulating immune responses. Cell Death & Differentiation, 2012, vol. 19, pp. 1505-1513.

20. Mackall C.L, Hakim F.T., Gress R.E. Restoration of T-cell homeostasis after T-cell depletion. Immunology, 1997, vol. 9, pp. 339-346.

21. Najar M., Rouas R., Raicevic G., Boufker H.I., Lewalle P., Meuleman N., Bron D., Toungouz M., Martiat P., Lagneaux L. Mesenchymal stromal cells promote or suppress the proliferation of T lymphocytes from cord blood and peripheral blood: the importance of low cell ratio and role of interleukin-6. Cytotherapy, 2009, vol. 11, no. 5, pp. 570-583.

22. Sergeevicheva V.V., Shevela E.Ya., Sizikova S.A., Kulagin A.D., Kruchkova I.V., Gilevich A,V., Lisukov I.A., Kozlov V.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Autologous mesenchymal stromal cells of hemoblastoses patients efficiently support hematopoietic recovery stem cell transplantation. Cellular Therapy and Transplantation, 2010, vol. 1, no. 4, pp. 98-105.

23. Shevela E.Ya., Tikhonova M.A., Batorov E.V., Sergeevicheva V.V., Kryuchkova I.V., Kozlov V.A., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Impaired Functions of Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Hematological Malignancies are Partially Improved by Fibroblast Growth Factor. J. Stem. Cell Res. Ther., 2013, vol. 3:137. doi: 10.4172/2157-7633.1000137.

24. Sprent J., Surh C.D. Normal T cell homeostasis: the conversion of naive cells into memory-phenotype cells. Nat. Immunol., 2011, vol. 12, no. 6, pp. 478-484.