СТИМУЛЯЦИЯ ДЕНДРИТНЫМИ КЛЕТКАМИ IN VITRO ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

Резюме. В настоящей работе исследована способность аутологичных дендритных клеток, нагруженных антигенами опухолевого лизата, стимулировать цитотоксическую и секреторную активность эффекторных клеток in vitro при колоректальном раке. Для этого использовали генерированные из прилипшей фракции мононуклеарных клеток периферической крови больных колоректальным раком праймированные антигеном дендритные клетки, которые впоследствии сокультивировались с мононуклеарными клетками неприлипшей фракции в присутствии IL-12 и IL-18 или без них. Эффективность модуляции оценивалась по цитотоксической активности мононуклеарных клеток против аутологичных опухолевых клеток, продукции IFNγ, IL-2, IL-4 и количеству перфорин-, гранзим В-содержащих лимфоцитов. Показана способность дендритных клеток стимулировать противоопухолевую цитотоксическую и секреторную активность эффекторных клеток in vitro, сочетание дендритных клеток и IL-12 с IL-18 усиливает оказываемый эффект в культуре мононуклеарных клеток (увеличение процента гибели аутологичных опухолевых клеток, повышение количества перфоринпозитивных, гранзим В-позитивных лимфоцитов и уровня продукции IFNγ, IL-2).

дендритные клетки, колоректальный рак, цитотоксическая активность

1. Каралкин П.А., Лупатов А.Ю., Ярыгин К.Н. Эндоцитоз микро- и наноразмерных частиц дендритными клетками человека в культуре // Биологические мембраны. – 2009. – № 5. – C. 394-400. Karalkin P.A., Lupatov A.Yu., Yarygin K.N. Endotsitoz mikro- i nanorazmernykh chastits dendritnymi kletkami cheloveka v kul`ture [Endocytosis of micro- and nanosized particles in vitro by human dendritic cells]. Biologicheskie membrany – Membrane and Cell Biology. Biochemistry (Moscow) suppl. Series A, 2009, no. 5, pp. 394-400.

2. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / Под редакцией В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. – 260 с. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 godu (zabolevaemost` i smertnost`). Pod redaktsiey Chissova V.I., Starinskogo V.V., Petrovoy G.V. [Malignancies in Russia in 2010 (morbidity and mortality). Eds.: Chissov V.I., Starinsky V.V., Petrova G.V.]. Moscow, FGBU «MNIOI after P.A. Hertzen» Minzdravsocrazvitiya Rossii – FGBU «MNIOI after P.A. Hertzen» Minzdravsocrazvitiya Russia, 2012. 260 p.

3. Andrade F., Roy S., Nicholson D., Thornberry N., Rosen A., Casciola-Rosen L. Granzyme B directly and efficiently cleaves several downstream caspasesubstrates: implications for CTLre-induced apoptosis. Immunity, 1998, vol. 8, no. 4, pp. 451-460.

4. Cammarota R., Bertolini V., Pennesi G., Bucci E.O’, Gottardi O., Garlanda C., Laghi L., Barberis M.C., Sessa F., Noonan D.M., Albini A. The tumor microenvironment of colorectal cancer: stromal TLR-4 expression as a potential prognostic marker. Journal of Translational Medicine, 2010, vol. 8, pp. 112-128.

5. Chiang C.L.-L., Benencia F., Coukos G. Whole Tumor Antigen Vaccines. Semin. Immunol., 2010, vol. 22, no. 3, pp. 132-143.

6. Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Carcinogenesis, 2009, vol. 7, pp. 1073-1081.

7. De Jong E.C., Smits H.H., Kapsenberg M.L. Dendritic cell-mediated T cell polarization. Springer Semin. Immun., 2004, vol. 26, pp. 289-307.

8. Deschoolmeester V., Baay M., Marck E.V., Weyler J., Vermeulen P., Lardon F., Vermorken J.B. Tumor infiltrating lymphocytes: an intriguing player in the survival of colorectal cancer patients. BMC Immunology, 2010, vol. 11, pp. 1471-2172.

9. Gracie J.A., Robertson S.E., McInnes I.B. Interleukin-18. J. Leukoc. Biol., 2003, vol. 73, pp. 213-224.

10. Hoves S., Sutton V.R., Haynes N.M., Hawkins E.D., Fern ndez Ruiz D., Baschuk N., Sedelies K.A., Schnurr M., Stagg J., Andrews D.M., Villadangos J.A., Trapani J.A. A critical role for granzymes in antigen cross-presentation through regulating phagocytosis of killed tumor cells. J. Immunol., 2011, vol. 187, no. 3, pp. 1166-1175.

11. Jarnjak-Jankovic S., Hammerstad H., S b e-Larssen S., Kvalheim G., Gaudernack G. A full scale comparative study of methods for generation of functional dendritic cells for use as cancer vaccines. BMC Cancer, 2007, vol. 7, no. 119, pp. 2407-7-119.

12. Johanna E.A. Portielje, Jan Willem Gratama, Heidi H . van Ojik, Gerrit Stoter, Wim H.J. Kruit IL-12: a promising adjuvant for cancer vaccination. Cancer Immunol. Immunother, 2003, vol. 52, pp. 133-144.

13. Keefe D., Shi L., Feske S., Massol R., Navarro F., Kirchhausen T., Lieberman J. Perforin triggers a plasma membrane-repair response that facilitates CTL induction of apoptosis. Immunity, 2005, vol. 23, no. 3, pp. 249-262.

14. Liu K., Caldwell S.A., Greeneltch K.M., Yang D., Abrams S.I. CTL Adoptive Immunotherapy Concurrently Mediates Tumor Regression and Tumor Escape. J. Immunol., 2006, vol. 176, pp. 3374-3382.

15. Malmberg K.-J., Levitsky V., Norell H., de Matos C.T., Carlsten M., Schedvins K., Rabbani H., Moretta A., Söderström K., Levitskaya J., Kiessling R. IFN-γ protects short-term ovarian carcinoma cell lines from CTL lysis via a CD94/NKG2A-dependent mechanism. J. Clin. Invest., 2002, vol. 110, pp. 1515-1523.

16. Munk R.B., Sugiyama K., Ghosh P., Sasaki C.Y., Rezanka L., Banerjee K., Takahashi H., Sen R., Longo D.L. Antigen-independent IFN-γ production by human naive CD4+ T cells activated by IL-12 plus IL-18. Plos One, 2011, vol. 6, no. 5, p. 18553.

17. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu. Rev. Immunol., 2001, vol. 19, pp. 423-474.

18. Nersting J., Svenson M., Andersen V., Bendtzen K. Maturation of human dendritic cells by monocyteconditioned medium is dependent upon trace amounts of lipopolysaccharide inducing tumour necrosis factor α. Immunology Letters, 2003, vol. 89, pp. 59-65.

19. Rousalova I., Krepela E. Granzyme B-induced apoptosis in cancer cells and its regulation (Review). International Journal of Oncology, 2010, vol. 37, pp. 1361-1378.

20. Thomas D.A., Scorrano L., Putcha G.V., Korsmeyer S.J., Ley T.J. Granzyme B can cause mitochondrial depolarization and cell death in the absence of BID, BAX, and BAK. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, vol. 98, no. 26, pp. 14985-14990.

21. Trambas C.M., Griffiths G.M. Delivering the kiss of death. Review. Nat. Immunol., 2003, vol. 4, no. 5, pp. 399-403.

22. Zhou L., Chong M.M.W., Littman D.R. Plasticity of CD4+ T Cell Lineage Differentiation. Immunity, 2009, vol. 30, pp. 646-655.