Иммуногенетические факторы риска онкогематологических заболеваний

HLA (Human Leukocyte Antigens) гены играют важную роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа и характеризуются значительным аллельным и популяционным полиморфизмом. Молекулы, кодируемые HLA-генами, вовлечены в селекцию репертуара Т-клеточных рецепторов, процессинг и презентацию неоантигенов Т-клеткам, регуляцию цитолитической активности естественных киллеров. Структурные особенности HLA-антигенов и, прежде всего, характеристики антигенсвязывающего сайта, определяют эффективность их взаимодействия с иммунокомпетентными клетками, опосредуя предрасположенность или резистентность индивидуума к различным заболеваниям, в том числе злокачественным. Уклонение клеток опухоли от иммунного контроля и их неограниченная пролиферация могут быть следствием структурных или функциональных изменений HLA-молекул, приводящих к блокировке презентации неоантигенов цитотоксическим Т-лимфоцитам. Причинами подобных изменений могут быть мутации в генах, кодирующих a-цепь молекул HLA класса I, a-цепи и b-цепи молекул HLA класса II, а также в генах, кодирующих синтез белков, необходимых для правильной сборки, транспортировки, экспрессии и функций HLA-молекул (например, b2-микроглобулин или инвариантная цепь молекул HLA класса II). Низкая экспрессия HLA-молекул на опухолевых клетках или ее утрата также способствуют снижению иммунного контроля. Еще одним фактором, влияющим на эффективность противоопухолевого надзора, является «HLA-разнообразие». Гомозиготность HLA-генов обуславливает сужение спектра неоантигенов, которые могут быть представлены цитотоксическим Т-клеткам, что ослабляет противоопухолевый контроль. В настоящем обзоре проанализированы HLA-генетические факторы, ассоциированные с риском развития ряда онкогематологических заболеваний (острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, диффузная В-крупноклеточная лимфома) у представителей различных популяционных групп. Выделены HLA-маркеры, связанные с ответом на терапию и долгосрочным прогнозом течения некоторых онкогематологических заболеваний. Результаты исследований ассоциативных связей HLA-фенотипа с онкогематологическими заболеваниями могут быть использованы на практике в качестве дополнительных дифференциально-диагностических или прогностических критериев, а также для формирования групп риска развития указанных заболеваний.

1. Агрессивные нефолликулярные лимфомы – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта. 2021. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/03/v-kletochnaya-2021.pdf (дата обращения: 27.10.2025).

2. Бидерман Б.В., Ликольд Е.Б., Абдрахимова А.Р., Леонов Е.А., Хамаганова Е.Г., Судариков А.Б. Репертуар HLA-аллелей у российских больных хроническим лимфолейкозом с неблагоприятным прогнозом // Гематология и трансфузиология, 2020. Т. 65, № 3. С. 312-320.

3. Гайфуллина Р.Ф., Галиуллин А.Н., Бурыкин И.М. Факторы риска возникновения и развития гематологических злокачественных новообразований (Обзор литературы) // Общественное здоровье и здравоохранение. 2024. №1. С. 16-25.

4. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. 276 с.

5. Острые лимфобластные лейкозы: клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. М., 2020. 122 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/oll.pdf (дата обращения: 27.10.2025).

6. Острые миелодные лейкозы: клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. М., 2022. 443 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wpcontent/uploads/2022/05/oml.pdf (дата обращения: 27.10.2025).

7. Хамаганова Е.Г., Алещенко С.М., Мурашова Л., Зарецкая Ю.М. Иммуногенетические факторы предрасположенности к злокачественным новообразованиям крови у населения России // Российский иммунологический журнал, 2001. Т. 6, № 3. С. 265-270.

8. Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов: клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. М., 2022. 101 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz-1.pdf (дата обращения: 27.10.2025).

9. Хронический миелоидный лейкоз: клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. М., 2022. 85 с. Режим доступа: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/04/hronicheskij-mieloidnyj-lejkoz.pdf (дата обращения: 27.10.2025).

10. Alcoceba M., Sebastián E., Marín L., Balanzategui A., Sarasquete M.E., Chillón M.C., Jiménez C., Puig N., Corral R., Pardal E. HLA specificities are related to development and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 2013, Vol. 122, no. 8, pp. 1448-1454.

11. Cao S., Wu Y., Qian X., Ma H. Genetic variants in HLA-DP/DQ contribute to risk of acute myeloid leukemia: A case-control study in Chinese. Pathol. Res. Pract., 2020, Vol. 216, no. 3, 152829. doi: 10.1016/j.prp.2020.152829.

12. Cerhan J.R., Berndt S.I., Vijai J., Ghesquières H., McKay J., Wang S.S., Wang Z., Yeager M., Conde L., de Bekker P.I.W. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for diffuse large B cell lymphoma. Nat. Genet., 2014, Vol. 46, no. 11, pp. 1233-1238.

13. Choi H.B., Roh S.Y., Choi E.J., Yoon H.Y., Kim S.Y., Hong Y.S., Kim D.W., Kim T.G. Association of HLA alleles with non-Hodgkin’s lymphoma in Korean population. Int. J. Hematol., 2008, Vol. 87, no. 2, pp. 203-209.

14. Diamanti I., Fylaktou A., Verrou E., Vlachaki E., Sinakos M., Katodritou E., Ouranos K., Minti F., Gioula G. HLA variations in patients with diffuse large B-cell lymphoma and association with disease risk and prognosis: a case-control study. Front. Genet., 2024, Vol. 15, 1341822. doi: 10.3389/fgene.2024.1341822.

15. Dorak M.T., Oguz F.S., Yalman N., Diler A.S., Kalayoglu S., Anak S., Sargin D., Carin M. A male-specific increase in the HLA-DRB4 (DR53) frequency in high-risk and relapsed childhood ALL. Leuk. Res., 2002, Vol. 26, no. 7, pp. 651-656.

16. Fangazio M., Ladewig E., Gomez K., Garsia-Ibanez L., Kumar R., Teruya-Feldstein J., Rossi D., Filip I., Pan-Hammarström Q., Inghirami G. Genetic mechanisms of HLA-I loss and immune escape in diffuse large B cell lymphoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2021, Vol. 118, no. 22, e2104504118. doi: 10.1073/pnas.2104504118.

17. Fernández-Torres J., Flores-Jiménez D., Arroyo-Pérez A., Granados J., Lopez-Reyes A. HLA-B*40 allele plays a role in the development of acute leukemia in Mexican population: a case-control study. Biomed Res. Int., 2013, 705862. doi: 10.1155/2013/705862.

18. Kazemi M.H., Momeni-Varposhti Z., Roshandel E., Sankanian G., Rouzbahani N.H., Ghorban K., Rajaeinejad M., Hajifathali A. Association of HLA alleles with hematologic malignancies. Gene Rep., 2021, Vol. 24, 101346. doi: 10.1016/j.genrep.2021.101346.

19. Kirtane K., Lee S.L. Racial and ethnic disparities in hematologic malignancies. Blood, 2017, Vol. 130, no.15, pp. 1699-1705.

20. Lu Y., Abdou A.M., Cerhan J.R., Morton L.M., Severson R.K., Davis S., Cozen W., Rothman N., Bernstein L., Chanock S., Hartge P., Wang S.S. Human leukocyte antigen class I and II alleles and overall survival in diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma. Sci. World J., 2011, Vol. 11, pp. 2062-2070.

21. Mishra V.C., Deshpande T., Gupta N., Dorwal P., Chandra D., Raina V., Sharma G. Frequency analysis of HLA-B allele in leukemia patients from a North Indian population: A case-control study. Meta Gene, 2021, Vol. 27, 100842. doi: 10.1016/j.mgene.2020.100842.

22. Rodrigues Fernandes T.A., Fukai R., Souza C.A., Lorand-Metze I., Magna L.A., Standler Kraemer M.H. Molecular identification of the HLA-DRB1-DQB1 for diagnosis and follow-up of acute leukemias. Blood Cells Mol. Dis., 2010, Vol. 44, no. 2, pp. 69-73.

23. Sewastianik T., Roy C., Gormally M.V., Montesion M., Halvey P., Jindal A., Lam H., Schoenfeld A., Klebanoff C.A., Opiteck G.J., Nagorsen D. Allele-specific HLA LOH in solid tumors: distinct patterns by tumor type and potential prognostic relevance. J. Immunother. Cancer, 2025, Vol. 13, no. 9, e012435. doi: 10.1136/jitc-2025-012435.

24. Shah N., Decker W.K., Lapushin R., Xing D., Robinson S.N., Yang H., Parmar S., Tung S.S., O’Brien S., Fernandez-Viña M., Shpall E.J., Wierda W.G. HLA homozygosity and haplotype bias among patients with chronic lymphocytic leukemia: implications for disease control by physiological immune surveillance. Leukemia, 2011, Vol. 25, no. 6, pp. 1036-1039.

25. Uçar F., Sönmez M., Erkut N., Balcı M., Yücel B., Yılmaz M., Erduran E., Ovalı E. Relation of HLA-A,-B,- DRB1 alleles and haplotypes in patients with acute leukemia: a case control study. Arch. Med. Res., 2011, Vol. 42, no. 4, pp. 305-310.

26. Ureshino H., Shindo T., Tanaka H., Hiroh Saji H., Kimura S. HLA Polymorphisms are associated with treatment-free remission following discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia. Mol. Cancer Ther., 2021, Vol. 20, no. 1, pp. 142-149.

27. Wang S.S., Abdou A.M., Morton L.M., Thomas R., Cerhan J.R., Gao X., Cozen W., Rothman N., Davis S., Severson R.K., Bernstein L., Hartge P., Carrington M. Human leukocyte antigen class I and II alleles in non-Hodgkin lymphoma etiology. Blood, 2010, Vol. 115, no. 23, pp. 4820-4823.

28. Wang S.S., Carrington M., Berndt S.I., Slager S.L., Bracci P.M., Voutsinas J., Cerhan J.R., Smedby K.E., Hjalgrim H., Vijai J. HLA Class I and II diversity contributes to the etiologic heterogeneity of non-hodgkin lymphoma subtypes. Cancer Res., 2018, Vol. 78, no. 14, pp. 4086-4096.

29. Xiao H., He J., Liang S., Cai D., Zhou Q., Liu L., Yan X., Chi J., Xiao Q., Wang L. Racial/ethnic disparities on the risk of second malignant neoplasm among Hodgkin lymphoma survivors. Front. Oncol., 2022, Vol. 11, 790891. doi: 10.3389/fonc.2021.790891.

30. Zhong C., Gragert L., Maiers M., Hill B.T., Garcia-Gomez J., Gendzekhadze K., Senitzer D., Song J., Weisenburger D., Goldstein L., Wang S.S. The association between HLA and nonHodgkin lymphoma subtypes, among a transplant-indicated population. Leuk. Lymphoma, 2019, Vol. 60, no. 12, pp. 2899-2908.