Влияние полиморфизма T330G гена IL2 на уровень некоторых лабораторных маркеров у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа

Сахарный диабет 1-го типа (СД1) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся высоким риском развития сосудистых осложнений, которые являются основной причиной инвалидизации и смертности пациентов. Дисфункция иммунной системы, в частности нарушение баланса регуляторных Т-клеток (Treg), играет центральную роль в патогенезе СД1. Интерлейкин-2 (IL-2) является ключевым цитокином для поддержания функции Treg. Полиморфизм T330G (rs2069762) в промоторной области гена IL2 может влиять на уровень его продукции, однако его связь с маркерами, отражающими патологические процессы при диабете, изучена недостаточно. Целью исследования было изучить возможную ассоциацию полиморфизма T330G гена IL2 с уровнями лабораторных маркеров, отражающих активность системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, фиброгенеза и проницаемости кишечного барьера у пациентов с СД1. В поперечном исследовании приняли участие 90 пациентов с СД1. Проведено генотипирование по полиморфизму T330G гена IL2 методом ПЦР. Методом иммуноферментного анализа в плазме крови определяли концентрации ангиотензина-2, трансформирующего фактора роста-b (TGF-b), эндотелина-1, С-реактивного белка (СРБ), маркеров кишечной проницаемости (зонулин, LBP, BPI, sCD14) и других. Статистический анализ проводился с использованием непараметрических методов. Установлено, что носители генотипа TT, ассоциированного с более низкой продукцией IL-2, имели статистически значимо более высокие уровни ангиотензина-2 по сравнению с носителями генотипа GG (медиана 192,4 пкг/мл против 88,0 пкг/мл; p = 0,021). Также у пациентов с генотипом TT наблюдались более высокие концентрации TGF-b по сравнению с гетерозиготной группой TG (медиана 2,7 нг/мл против 1,8 нг/мл; p = 0,015). Значимых ассоциаций полиморфизма T330G с уровнями СРБ, маркерами проницаемости кишечника и клиническими показателями, включая HbA1c и частоту осложнений, выявлено не было. Полиморфизм T330G гена IL2 ассоциирован с активностью ренин-ангиотензиновой системы и уровнем основного профибротического цитокина TGF-b у пациентов с СД1. Генетически детерминированное снижение продукции IL-2 (генотип TT) может способствовать гиперактивации данных систем, играющих ключевую роль в развитии сосудистых осложнений. Данный полиморфизм может рассматриваться как потенциальный генетический маркер для стратификации риска и персонализации терапии при СД1.

1. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S., Michels A.W. Type 1 diabetes. Lancet, 2014, Vol. 383, no. 9911, pp. 69-82.

2. Bluestone J.A., Herold K.C., Eisenbarth G.S. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature, 2010, Vol. 464, no. 7293, pp. 1293-1300.

3. Bottinger E.P. TGF-beta in renal injury and disease. Semin. Nephrol., 2007, Vol. 27, no. 3, pp. 309-320.

4. Chen W., Jin W., Hardegen N., Lei K.-J., Li L., Marinos N., McGrady G., Wahl S.M. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor FoxP3. J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, no. 12, pp. 1875-1886.

5. Cole J.B., Florez J.C. Genetics of diabetes mellitus and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol., 2020, Vol. 16, no. 7, pp. 377-390.

6. Forbes J.M., Cooper M.E. Mechanisms of diabetic complications. Physiol. Rev., 2013, Vol. 93, no. 1, pp. 137-188.

7. Harsini S., Ziaee V., Tahghighi S.F., Mahmoudi M., Rezaei A., Soltani S., Moradinejad M., Aghighi Y., Rezaei N. Association of interleukin-2 and interferon-γ single nucleotide polymorphisms with Juvenile systemic lupus erythematosus. Allergol. Immunopathol., 2016, Vol. 44, no. 5, pp. 391-486.

8. Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E., Craighead N., DiMercurio B., Koziol D.E., Harlan D.M., Kirk A.D., Blair P.J. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/ CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes. Transplantation, 2001, Vol. 72, no. 8, pp. 1444-1450.

9. Kvakan H., Kleinewietfeld M., Qadri F., Park J.-K., Fischer R., Schwarz I., Rahn H.-P., Plehm R., Wellner M., Elitok S., Gratze P., Dechend R., Luft F.C., Muller D.N. Regulatory T cells ameliorate angiotensin II-induced cardiac damage. Circulation, 2009, Vol. 119, no. 22, pp. 2904-2912.

10. Lavoie J.L., Sigmund C.D. Minireview: Overview of the renin-angiotensin system—an endocrine and paracrine system. Endocrinology, 2003, Vol. 144, no. 6, pp. 2179-2183.

11. Long S.A., Cerosaletti K., Bollyky P.L., Tatum M., Shilling H., Zhang S., Zhang Z.-Y., Pihoker C., Sanda S., Greenbaum C., Buckner J.H. Defects in IL-2R signaling contribute to diminished maintenance of FOXP3+ regulatory T-cells in type 1 diabetes. Diabetes, 2010, Vol. 59, no. 2, pp. 407-415.

12. Malek T.R., Castro I. Interleukin-2 receptor signaling: at the interface between tolerance and immunity. Immunity, 2010, Vol. 33, no. 2, pp. 153-165.

13. Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. TGF-β: The master regulator of fibrosis. Nat. Rev. Nephrol., 2016, Vol. 12, no. 6, pp. 325-338.

14. Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Rupérez M., Esteban V., Suzuki Y., Mezzano S., Plaza J.J., Egido J. Role of the renin-angiotensin system in vascular diseases: Expanding the field. Hypertension, 2001, Vol. 38, no. 6, pp. 1382-1387.

15. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 7, pp. 490-500.

16. Todd J.A. Etiology of type 1 diabetes. Immunity, 2010, Vol. 32, no. 4, pp. 457-467.

17. Vaarala O. Gut microbiota and type 1 diabetes. Rev. Diabet. Stud., 2012, Vol. 9, no. 4, pp. 251-259.