mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-EOT-3283mimmun-3283Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние полиморфизма T330G гена IL2 на уровень некоторых лабораторных маркеров у пациентов с сахарным диабетом 1-го типаEffect of T330G variant of IL2 gene on some biomarkers in patients with type 1 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0002-5486-7262ЯцковИ. А.YatskovI. A.

Яцков Игорь Анатольевич – к.м.н., доцент кафедры внутренней медицины №2 

295051, г. Симферополь, Республика Крым, бул. Ленина, 5/7.

Igor A. Yatskov - PhD, Associate Professor, Department of Internal Medicine No. 2

5/7 Lenina Blvd Simferopol, Republic of Crimea 295051

egermd@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9640-754XБелоглазовВ. А.BeloglazovV. A.

Д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины №2 

Симферополь

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Internal Medicine No. 2

Simferopol

biloglazov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4590-3580АгееваЕ. С.AgeevaE. S.

Д.м.н., профессор, заведующая кафедрой биологии медицинской 

Симферополь

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Medical Biology

Simferopol

ageevaeliz@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6200-1699РепинскаяИ. Н.RepinskayaI. N.

Ассистент кафедры внутренней медицины №2 

Симферополь

Assistant of the Department of Internal Medicine No. 2 

Simferopol

repinskaya.irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8757-9585ГаффароваА. С.GaffarovaA. S.

Ассистент кафедры внутренней медицины №2 

Симферополь

Assistant of the Department of Internal Medicine No. 2 

Simferopol

anife.gaffarova96@yandex.ruОрдена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»РоссияS. Georgievsky Medical Institute, V. Vernadsky Crimean Federal UniversityRussian Federation202620062026282359366Copyright © Яцков И.А., Белоглазов В.А., Агеева Е.С., Репинская И.Н., Гаффарова А.С., 20262026Яцков И.А., Белоглазов В.А., Агеева Е.С., Репинская И.Н., Гаффарова А.С.Yatskov I.A., Beloglazov V.A., Ageeva E.S., Repinskaya I.N., Gaffarova A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3283

Сахарный диабет 1-го типа (СД1) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся высоким риском развития сосудистых осложнений, которые являются основной причиной инвалидизации и смертности пациентов. Дисфункция иммунной системы, в частности нарушение баланса регуляторных Т-клеток (Treg), играет центральную роль в патогенезе СД1. Интерлейкин-2 (IL-2) является ключевым цитокином для поддержания функции Treg. Полиморфизм T330G (rs2069762) в промоторной области гена IL2 может влиять на уровень его продукции, однако его связь с маркерами, отражающими патологические процессы при диабете, изучена недостаточно. Целью исследования было изучить возможную ассоциацию полиморфизма T330G гена IL2 с уровнями лабораторных маркеров, отражающих активность системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, фиброгенеза и проницаемости кишечного барьера у пациентов с СД1. В поперечном исследовании приняли участие 90 пациентов с СД1. Проведено генотипирование по полиморфизму T330G гена IL2 методом ПЦР. Методом иммуноферментного анализа в плазме крови определяли концентрации ангиотензина-2, трансформирующего фактора роста-b (TGF-b), эндотелина-1, С-реактивного белка (СРБ), маркеров кишечной проницаемости (зонулин, LBP, BPI, sCD14) и других. Статистический анализ проводился с использованием непараметрических методов. Установлено, что носители генотипа TT, ассоциированного с более низкой продукцией IL-2, имели статистически значимо более высокие уровни ангиотензина-2 по сравнению с носителями генотипа GG (медиана 192,4 пкг/мл против 88,0 пкг/мл; p = 0,021). Также у пациентов с генотипом TT наблюдались более высокие концентрации TGF-b по сравнению с гетерозиготной группой TG (медиана 2,7 нг/мл против 1,8 нг/мл; p = 0,015). Значимых ассоциаций полиморфизма T330G с уровнями СРБ, маркерами проницаемости кишечника и клиническими показателями, включая HbA1c и частоту осложнений, выявлено не было. Полиморфизм T330G гена IL2 ассоциирован с активностью ренин-ангиотензиновой системы и уровнем основного профибротического цитокина TGF-b у пациентов с СД1. Генетически детерминированное снижение продукции IL-2 (генотип TT) может способствовать гиперактивации данных систем, играющих ключевую роль в развитии сосудистых осложнений. Данный полиморфизм может рассматриваться как потенциальный генетический маркер для стратификации риска и персонализации терапии при СД1.

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease characterized by a high risk of vascular complications causing disability and mortality. Immune system dysfunction, especially, imbalance of regulatory T cells (Tregs), plays a central role in pathogenesis of T1DM. Interleukin-2 (IL-2) is a key cytokine for maintaining the Treg function. The T330G (rs2069762) polymorphism in promoter region of IL2 gene may affect its production, but its association with pathological biomarkers of diabetes is not well understood. Our aim was to investigate the possible association between T330G polymorphism of IL2 gene and the levels of laboratory markers reflecting systemic inflammation, endothelial dysfunction, fibrogenesis, and intestinal barrier permeability in T1DM patients. This cross-sectional study included 90 patients with T1DM. Genotyping for the IL-2 T330G polymorphism was performed using PCR method. Plasma concentrations of angiotensin-2, transforming growth factor-b (TGF-b), endothelin-1, C-reactive protein (CRP), markers of intestinal permeability (zonulin, LBP, BPI, sCD14), and other protein factors were determined by ELISA technique. Statistical analysis was performed using non-parametric methods. It was found that the carriers of TT genotype associated with lower IL-2 production, had statistically significantly higher levels of angiotensin-2 compared to the subjects with GG genotype (median 192.4 pg/mL vs. 88.0 pg/mL; p = 0.021). Patients with the TT genotype also showed higher concentrations of TGF-b compared to the heterozygous TG group (median 2.7 ng/mL vs. 1.8 ng/mL; p = 0.015). No significant associations of T330G polymorphism were found with levels of CRP, markers of intestinal permeability, or clinical parameters, including HbA1c and the frequency of The T330G polymorphism of IL2 gene in patients with T1DM is associated with activity of renin-angiotensin system and the levels of TGF-b, the main profibrotic cytokine. The genetically determined decrease in IL-2 production (TT variant of T330G polymorphism) may contribute to hyperactivation of these systems, thus playing a key role in development of vascular complications. This gene variant could be considered a potential genetic marker for risk stratification and personalized therapy in T1DM.

сахарный диабет 1-го типаIL-2полиморфизм геновT330Gангиотензин-2TGF-βэндотелиальная дисфункцияtype 1 diabetes mellitusIL-2gene polymorphismT330Gangiotensin-2transforming growth factor-βendothelial dysfunctionИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-20052, https://rscf.ru/project/24-25-20052/.The research was supported by the Russian Science Foundation grant No. 24-25-20052, https://rscf.ru/project/24-25-20052/.ReferencesAtkinson M.A., Eisenbarth G.S., Michels A.W. Type 1 diabetes. Lancet, 2014, Vol. 383, no. 9911, pp. 69-82.Atkinson M.A., Eisenbarth G.S., Michels A.W. Type 1 diabetes. Lancet, 2014, Vol. 383, no. 9911, pp. 69-82.Bluestone J.A., Herold K.C., Eisenbarth G.S. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature, 2010, Vol. 464, no. 7293, pp. 1293-1300.Bluestone J.A., Herold K.C., Eisenbarth G.S. Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature, 2010, Vol. 464, no. 7293, pp. 1293-1300.Bottinger E.P. TGF-beta in renal injury and disease. Semin. Nephrol., 2007, Vol. 27, no. 3, pp. 309-320.Bottinger E.P. TGF-beta in renal injury and disease. Semin. Nephrol., 2007, Vol. 27, no. 3, pp. 309-320.Chen W., Jin W., Hardegen N., Lei K.-J., Li L., Marinos N., McGrady G., Wahl S.M. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor FoxP3. J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, no. 12, pp. 1875-1886.Chen W., Jin W., Hardegen N., Lei K.-J., Li L., Marinos N., McGrady G., Wahl S.M. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor FoxP3. J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, no. 12, pp. 1875-1886.Cole J.B., Florez J.C. Genetics of diabetes mellitus and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol., 2020, Vol. 16, no. 7, pp. 377-390.Cole J.B., Florez J.C. Genetics of diabetes mellitus and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol., 2020, Vol. 16, no. 7, pp. 377-390.Forbes J.M., Cooper M.E. Mechanisms of diabetic complications. Physiol. Rev., 2013, Vol. 93, no. 1, pp. 137-188.Forbes J.M., Cooper M.E. Mechanisms of diabetic complications. Physiol. Rev., 2013, Vol. 93, no. 1, pp. 137-188.Harsini S., Ziaee V., Tahghighi S.F., Mahmoudi M., Rezaei A., Soltani S., Moradinejad M., Aghighi Y., Rezaei N. Association of interleukin-2 and interferon-γ single nucleotide polymorphisms with Juvenile systemic lupus erythematosus. Allergol. Immunopathol., 2016, Vol. 44, no. 5, pp. 391-486.Harsini S., Ziaee V., Tahghighi S.F., Mahmoudi M., Rezaei A., Soltani S., Moradinejad M., Aghighi Y., Rezaei N. Association of interleukin-2 and interferon-γ single nucleotide polymorphisms with Juvenile systemic lupus erythematosus. Allergol. Immunopathol., 2016, Vol. 44, no. 5, pp. 391-486.Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E., Craighead N., DiMercurio B., Koziol D.E., Harlan D.M., Kirk A.D., Blair P.J. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/ CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes. Transplantation, 2001, Vol. 72, no. 8, pp. 1444-1450.Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E., Craighead N., DiMercurio B., Koziol D.E., Harlan D.M., Kirk A.D., Blair P.J. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/ CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes. Transplantation, 2001, Vol. 72, no. 8, pp. 1444-1450.Kvakan H., Kleinewietfeld M., Qadri F., Park J.-K., Fischer R., Schwarz I., Rahn H.-P., Plehm R., Wellner M., Elitok S., Gratze P., Dechend R., Luft F.C., Muller D.N. Regulatory T cells ameliorate angiotensin II-induced cardiac damage. Circulation, 2009, Vol. 119, no. 22, pp. 2904-2912.Kvakan H., Kleinewietfeld M., Qadri F., Park J.-K., Fischer R., Schwarz I., Rahn H.-P., Plehm R., Wellner M., Elitok S., Gratze P., Dechend R., Luft F.C., Muller D.N. Regulatory T cells ameliorate angiotensin II-induced cardiac damage. Circulation, 2009, Vol. 119, no. 22, pp. 2904-2912.Lavoie J.L., Sigmund C.D. Minireview: Overview of the renin-angiotensin system—an endocrine and paracrine system. Endocrinology, 2003, Vol. 144, no. 6, pp. 2179-2183.Lavoie J.L., Sigmund C.D. Minireview: Overview of the renin-angiotensin system—an endocrine and paracrine system. Endocrinology, 2003, Vol. 144, no. 6, pp. 2179-2183.Long S.A., Cerosaletti K., Bollyky P.L., Tatum M., Shilling H., Zhang S., Zhang Z.-Y., Pihoker C., Sanda S., Greenbaum C., Buckner J.H. Defects in IL-2R signaling contribute to diminished maintenance of FOXP3+ regulatory T-cells in type 1 diabetes. Diabetes, 2010, Vol. 59, no. 2, pp. 407-415.Long S.A., Cerosaletti K., Bollyky P.L., Tatum M., Shilling H., Zhang S., Zhang Z.-Y., Pihoker C., Sanda S., Greenbaum C., Buckner J.H. Defects in IL-2R signaling contribute to diminished maintenance of FOXP3+ regulatory T-cells in type 1 diabetes. Diabetes, 2010, Vol. 59, no. 2, pp. 407-415.Malek T.R., Castro I. Interleukin-2 receptor signaling: at the interface between tolerance and immunity. Immunity, 2010, Vol. 33, no. 2, pp. 153-165.Malek T.R., Castro I. Interleukin-2 receptor signaling: at the interface between tolerance and immunity. Immunity, 2010, Vol. 33, no. 2, pp. 153-165.Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. TGF-β: The master regulator of fibrosis. Nat. Rev. Nephrol., 2016, Vol. 12, no. 6, pp. 325-338.Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. TGF-β: The master regulator of fibrosis. Nat. Rev. Nephrol., 2016, Vol. 12, no. 6, pp. 325-338.Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Rupérez M., Esteban V., Suzuki Y., Mezzano S., Plaza J.J., Egido J. Role of the renin-angiotensin system in vascular diseases: Expanding the field. Hypertension, 2001, Vol. 38, no. 6, pp. 1382-1387.Ruiz-Ortega M., Lorenzo O., Rupérez M., Esteban V., Suzuki Y., Mezzano S., Plaza J.J., Egido J. Role of the renin-angiotensin system in vascular diseases: Expanding the field. Hypertension, 2001, Vol. 38, no. 6, pp. 1382-1387.Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 7, pp. 490-500.Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C.M., Hafler D.A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 7, pp. 490-500.Todd J.A. Etiology of type 1 diabetes. Immunity, 2010, Vol. 32, no. 4, pp. 457-467.Todd J.A. Etiology of type 1 diabetes. Immunity, 2010, Vol. 32, no. 4, pp. 457-467.Vaarala O. Gut microbiota and type 1 diabetes. Rev. Diabet. Stud., 2012, Vol. 9, no. 4, pp. 251-259.Vaarala O. Gut microbiota and type 1 diabetes. Rev. Diabet. Stud., 2012, Vol. 9, no. 4, pp. 251-259.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.