Ферменты пуринового метаболизма и субпопуляции лимфоцитов у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым инфильтративным туберкулезом легких

Клиническое течение туберкулеза и в конечном итоге его клинический исход обусловлены сложным взаимодействием между Mycobacterium tuberculosis (Mtb) и иммунными клетками хозяина. Цель настоящего исследования – оценить состояние ферментов пуринергической системы и субпопуляционный состав лимфоцитов у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от лекарственной устойчивости Mtb к противотуберкулезным препаратам. У 109 больных инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ), вызванным лекарственно-устойчивыми и лекарственно-чувствительными штаммами Mtb, которые достигли значительного или менее выраженного улучшения после проведения интенсивной фазы химиотерапии, до начала лечения оценивали активность аденозиндезаминазы в сыворотке крови (eADA-1, 2), мононуклеарах и нейтрофилах, концентрацию экто-5’-нуклеотидазы (eNT5E) в сыворотке крови, CD26 (DPPIV) в сыворотке (s, растворимая форма) и мононуклеарах (m, мембраносвязанная форма), субпопуляционный состав лимфоцитов. У больных ИТЛ, выделяющих лекарственно-чувствительные штаммы Mtb, достигших «менее выраженного улучшения», статистически значимыми были увеличение концентрации и активности эктоферментов, ответственных за образование внеклеточного аденозина (eNT5E) и его трансформацию (eADA-1 и eADA-2), а также увеличением доли цитотоксических Т-клеток по сравнению с больными, достигшими значительного улучшения. При этом у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы Mtb, достигших «менее выраженного улучшения», отметили более низкие показатели абсолютного числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов при увеличении доли цитотоксических Т-клеток, а также усилении активности eADA-2, по сравнению с лицами, достигшими значительного улучшения. До начала противотуберкулезной химиотерапии активность ферментов пуринового метаболизма и субпопуляционный состав лимфоцитов не были связаны с характеристиками лекарственной устойчивости Mtb. Хотя существенное число взаимосвязей между показателями ферментов пуринергической регуляции и количеством/долей лимфоцитов определено у больных, достигших значительного улучшения, при менее выраженном улучшении, независимо от лекарственной устойчивости Mtb, таких взаимосвязей не выявлено. Это свидетельствует о несбалансированности факторов воспаления (представленного ферментами пуринового метаболизма) и иммунного ответа на Mtb у лиц, показавших худшие результаты исходов интенсивной фазы химиотерапии. Учитывание вклада каждого компонента защитных реакций необходимо как для оценки их значимости при различных исходах лечения, так и для назначения адекватной химиотерапии, патогенетической терапии и иммунокоррекции, направленной на прекращение прогрессирования заболевания.

1. Вишневский Б.И., Яблонский П.К. Персистенция Mycobacterium tuberculosis — основа латентного туберкулеза (обзор литературы) // Медицинский альянс, 2020. Т. 8, № 2. С. 14-20.

2. Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Догонадзе М.З., Витовская М.Л., Ариэль А.Б., Васильев К.А., Шурыгина А.-П.С., Бузицкая Ж.В., Стукова М.А. Эффективность применения векторной вакцины Flu/ ESAT-6 в схеме комплексной терапии лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого экспериментального туберкулеза // Медицинский альянс, 2020. Т. 8, № 4. С. 6-15.

3. Новицкий В.В., Стрелис А.К., Уразова О.И., Воронкова О.В., Синицына В.А., Ткаченко С.Б., Филинюк О.В., Земляная Н.А., Шилько Т.А., Есимова И.Е. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов крови у больных туберкулезом // Медицинская иммунология, 2005. Т. 7, № 5-6. С. 587-592. doi: 10.15789/1563-0625-2005-5-6-587-592.

4. Шовкун Л.А., Кудлай Д.А., Николенко Н.Ю., Кампос Е.Д., Харсеева Г.Г. Особенности формирования иммунного ответа при туберкулезе с выделением лекарственно-чувствительных и лекарственно устойчивых штаммов M. tuberculosis // Туберкулёз и болезни лёгких, 2019. Т. 97, № 6. С. 44-49.

5. Andersson J., Samarina A., Fink J., Rahman S., Grundström S. Impaired expression of perforin in CD8+ T cells at the site of infection in human chronic pulmonary tuberculosis. Infect. Immun., 2007, Vol. 75, no. 11, pp. 5210-5222.

6. Antonioli L., Blandizzi C., Pacher P., Hasko G. Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine. Nat. Rev. Cancer, 2013, Vol. 13, no. 12, pp. 842-857.

7. Antonioli L., Csóka B., Fornai M., Colucci R., Kókai E., Drandizzi C. and Haskó Adenosine and inflammation: what’s new on the horizon? Drug Discov. Today, 2014, Vol. 19, no. 8, pp. 1051-1068.

8. Antonioli L., Formai M., Blandizzi C., Pacher P., Hasko G. Adenosine signaling and the immune system: when a lot could be too much. Immunol. Lett., 2019, Vol. 205, pp. 9-15.

9. Barreira da Silva R., Laird M.E., Yatim N., Fiette L., Ingersoll M.A., Albert M.L. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy. Nat. Immunol., 2015, Vol. 16, no. 8, pp. 850-858.

10. Becerra M.C., Huang C.-C., Lecca L., Bayona J., Contreras C., Calderon R., Yataco R., Galea J., Zhang Z., Atwood S., Cohen T., Mitnick C.D., Farmer P., Murray M. Transmissibility and potential for disease progression of drug resistant Mycobacterium tuberculosis: prospective cohort study. BMJ, 2019, Vol. 367, l5894. doi: 10.1136/bmj.l5894.

11. Casrouge A., Sauer A.V., Barreira da Silva R., Tejera-Alhambra M., Sanchez-Ramon S., ICAReB, Cancrini C., Ingersoll M.A., Aiuti A., Albert M.L. Lymphocytes are a major source of circulating soluble dipeptidyl peptidase 4. Clin. Exp. Immunol., 2018, Vol. 194, no. 2, pp. 166-179.

12. Costa L.R., de Souza A.K.Y., School J.N., Figueiró F., Battastini A.M.O., dos Santos Jaques J.A., Zanoelo F.F. Biochemical characterization of adenosine deaminase (CD26; EC 3.5.4.4) activity in human lymphocyte-rich peripheral blood mononuclear cells. Braz. J. Med. Biol. Res., 2021, Vol.54, no. 8, 10850. doi: 10.1590/1414-431X2020e10850.

13. Cox J.R., Jennings M., Lenahan C., Manion M., Courville S., Blazeck J. Rational engineering of an improved adenosine deaminase 2 enzyme for weaponizing T-cell therapies. Immunooncol. Technol., 2023, Vol. 19, 100394. doi: 10.1016/j.iotech.2023.100394.

14. Chen L., Alabdullah M., Mahnke K. Adenosine, bridging chronic inflammation and tumor growth. Front. Immunol., 2023, Vol. 14, 1258637. doi: 10.3389/fimmu.2023.1258637.

15. Dheda K., Gumbo T.,Maartens G., Dooley K.E., McNerney R., Murray M., Furin J., Nardell E.A., London L., Lessem E., Theron G., Van Helden P., Niemann S., Merker M., Dowdy D., Van Rie A., Siu G.K.H., Pasipanodya J.G., Rodrigues C., Clark T.G., Sirgel F.A., Esmail A., Lin H.-H., Atre Sachin R., Schaaf H.S., Chang K.C., Lange C., Nahid P., Udwadia Z.F., Horsburgh C.R., Churchyard G.J., Menzies D., Hesseling A.C., Nuermberger E., McIlleron H., Fennelly K.P., Goemaere E., Jaramillo E., Low Marcus, Jara C.M., Padayatchi N., Warren R.M. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir. Med., 2017, Vol. 5, pp. 291-360.

16. Franco R., Pacheco R., Gatell J.M., Gallart T., Lluis C. Enzymatic and extraenzymatic role of adenosine deaminase 1 in T-cell-dendritic cell contacts and in alterations of the immune function. Crit. Rev. Immunol., 2007, Vol. 27, no. 6, pp. 495-509.

17. Hasko G., Cronstein B.N. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol., 2004, Vol. 25, no. 1, pp. 33-39.

18. Kaufmann S.H.E., Dorhoi A. Inflammation in tuberculosis: interactions, imbalances and interventions. Curr. Opin. Immunol., 2013, Vol. 25, no. 4, pp. 441-449.

19. Kotrulev M., Gomez-Tourino I., Cordero O.J. Soluble CD26: From suggested biomarker for cancer diagnosis to plausible marker for dynamic monitoring of immunotherapy. Cancers, 2024, Vol. 16, no. 13, 2427. doi: 10.3390/cancers16132427.

20. Lim H.-J., Jong Sun Park J.S., Cho Y.-J., Yoon H.I., Park K.U., Lee C.-T., Lee J.H. CD4+FoxP3+ T regulatory cells in drug-susceptible and multidrug-resistant tuberculosis. Tuberculosis, 2013, Vol. 93, no. 5, pp. 523-528.

21. Ohta A. A metabolic immune checkpoint: adenosine in tumor microenvironment. Front. Immunol., 2016, Vol. 29, no. 7, 109. doi: 10.3389/fimmu.2016.00109.

22. Sampath P., Rajamanickam A., Thiruvengadam K., Natarajan A.P., Hissar S., Dhanapal M., Thangavelu B., Jayabal L., Ramesh P.M., Devi Ranganathan U., Babu S., Bethunaickan R. Cytokine upsurge among drug-resistant tuberculosis endorse the signatures of hyper inflammation and disease severity. Sci. Rep., 2023, Vol. 13, 785. doi: 10.1038/s41598-023-27895-8.

23. Tadokoro H., Hirayama A., Kudo R., Hasebe M., Yoshioka Y., Matsuzaki J., Yamamoto Y., Sugimoto M., Soga T., Ochiya T. Adenosine leakage from perforin-burst extracellular vesicles inhibits perforin secretion by cytotoxic T-lymphocytes. PLoS ONE, 2020, Vol. 15, no. 4, e0231430. doi: 10.1371/journal.pone.0231430.

24. Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. Leukoc. Biol., 2010, Vol. 88, no. 2, pp. 279-290.

25. Zavialov A.V., Yu X., Spillmann D., Lauvau G., Zavialov A.V. Structural basis for the growth factor activity of human adenosine deaminase ADA2. J. Biol. Chem., 2010, Vol. 285, no. 16, pp. 12367-12377.

26. Zhang T., Tong X., Zhang S., Wang D., Wang L., Wang Q., Fan H. The roles of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) and DPP4 inhibitors in different lung diseases: new evidence. Front. Pharmacol., 2021, Vol. 12, 731453. doi: 10.3389/fphar.2021.731453.

27. Zhulai G., Oleinik E., Shibaev, M., Ignatev K. Adenosine-metabolizing enzymes, adenosine kinase and adenosine deaminase, in cancer. Biomolecules, 2022, Vol. 12, no. 3, 418. doi: 10.3390/biom12030418.