ФЕРМЕНТЫ ПУРИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА И СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННО-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ И ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Резюме

Клиническое течение туберкулеза и в конечном итоге его клинический исход обусловлены сложным взаимодействием между Mycobacterium tuberculosis (Mtb) и иммунными клетками хозяина.

Цель настоящего исследования – оценить состояние ферментов пуринергической системы и субпопуляционный состав лимфоцитов у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от лекарственной устойчивости Mtb к противотуберкулезным препаратам.

Материалы и методы. У 109 больных с ИТЛ, вызванного лекарственно-устойчивыми и лекарственно-чувствительными штаммами Mtb, достигших значительного или менее выраженного улучшения после проведения интенсивной фазы химиотерапии, до начала лечения оценивали активность аденозиндезаминазы в сыворотке крови (eADA-1, 2), мононуклеарах и нейтрофилах, концентрацию экто-5'-нуклеотидазы (eNT5E) в сыворотке крови, CD26 (DPPIV) в сыворотке (s, растворимая форма) и мононуклеарах (m, мембраносвязанная форма), субпопуляционный состав лимфоцитов.

Результаты. У больных ИТЛ выделяющих лекарственно-чувствительные штаммы Mtb, достигших «менее выраженного улучшения», статистически значимыми были увеличение концентрации и активности эктоферментов, ответственных за образование внеклеточного аденозина (eNT5E) и его трансформацию (eADA-1 и eADA-2), а также увеличением доли цитотоксических Т-клеток по сравнению с больными, достигшими значительного улучшения. При этом у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы Mtb, достигших «менее выраженного улучшения», отметили более низкие показатели абсолютного числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов при увеличении доли цитотоксических Т-клеток, а также усилении активности eADA-2, по сравнению с лицами, достигшими значительного улучшения.

Заключение. До начала противотуберкулезной химиотерапии активность ферментов пуринового метаболизма и субпопуляционный состав лимфоцитов не были связаны с характеристиками лекарственной устойчивости Mtb. Хотя существенное число взаимосвязей между показателями ферментов пуринергической регуляции и количеством/долей лимфоцитов определено у больных, достигших значительного улучшения, при менее выраженном улучшении, независимо от лекарственной устойчивости Mtb, таких взаимосвязей не выявлено. Это свидетельствует о несбалансированности факторов воспаления (представленного ферментами пуринового метаболизма) и иммунного ответа на Mtb у лиц, показавших худшие результаты исходов интенсивной фазы химиотерапии. Учитывание вклада каждого компонента защитных реакций необходимо как для оценки их значимости при различных исходах лечения, так и для назначения адекватной химиотерапии, патогенетической терапии и иммунокоррекции, направленной на прекращение прогрессирования заболевания.

1. Вишневский Б.И., Яблонский П.К. Персистенция Mycobacterium tuberculosis — основа латентного туберкулеза (обзор литературы) // Медицинский Альянс, 2020. Т. 8, № 2. С. 14-20 Vishnevskiy B., Yablonskiу P. The persistence of Mycobacterium tuberculosis аs the basis of latent tuberculosis (review). Meditsinskii Alʼyans = Medical Alliance, 2020, Vol.8, no.2, pp.14-20 doi: 10.36422/23076348-2020-8-2-14-20

2. Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Догонадзе М.З., Витовская М.Л., Ариэль А.Б., Васильев К.А., Шурыгина А.-П.С., Бузицкая Ж.В., Стукова М.А. Эффективность применения векторной вакцины Flu/ESAT-6 в схеме комплексной терапии лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого экспериментального туберкулеза // Медицинский Альянс, 2020. Т. 8, № 4. С. 6-15 Zabolotnykh N., T. Vinogradova T., Dogonadze M., Vitovskaya M., Ariel B., Vasilyev K., Shurygina A.-P., Buzitskaya Zh., Stukova M. Vector vaccine Flu/ESAT-6 application in the regimen of complex therapy of drug-sensitive and drug-resistant experimental tuberculosis estimation of the efficiency. Meditsinskii Alʼyans = Medical Alliance, 2020, Vol.8, no.4, pp.6-15 doi: 10.36422/23076348-2020-8-4-6-15

3. Новицкий В.В., Стрелис А.К., Уразова О.И., Воронкова О.В., Синицына В.А., Ткаченко С.Б., Филинюк О.В., Земляная Н.А., Шилько Т.А., Есимова И.Е. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов крови у больных туберкулезом//Медицинская иммунология, 2005. Т.7, № 5-6. С.587-592. Novicky V.V., Strelis A.K., Urazova O.I., Voronkova O.V., Sinitsina V.A., Tkachenko S.B., Filiniuk O.V., Zemlianaya N.A., Shilʼko T.A., Esimova I.Ye. The featutures of surface phenotype of blood lymphocytes in the patients with tuberculosis. Meditsinskaya Immunologiya = Medical Immunology, 2005, Vol.7, no.5-6, pp.587-592.

4. Шовкун Л.А., Кудлай Д.А., Николенко Н.Ю., Кампос Е.Д., Харсеева Г.Г. Особенности формирования иммунного ответа при туберкулезе с выделением лекарственно-чувствительных и лекарственно устойчивых штаммов M. tuberculosis // Туберкулёз и болезни лёгких, 2019. Т. 97, № 6. С. 44-49 Shovkun L.А., Kudlay D.А., Nikolenko N.Yu., Kampos E.D., Kharseeva G.G. Specific features of the immune response to tuberculosis when drug susceptible and drug resistant strains of M. tuberculosis are detected. Tuberkylezi Bolezni Legkikh = Tuberculosis and Lung Diseases, 2019, Vol. 97, no. 6, pp. 44-49 doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-6-44-49

5. Andersson J., Samarina A., Fink J., Rahman S., Grundstrӧm S. Impaired expression of perforin in CD8+ T cells at the site of infection in human chronic pulmonary tuberculosis. Infection and immunity, 2007, vol.75, no.11, pp. 5210-5222. doi:10.1128/IAI.00624-07

6. Antonioli L., Blandizzi C., Pacher P., Hasko G. Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine. Nat. Rev. Cancer., 2013, Vol. 13, no. 12, pp. 842-857. doi: 10.1038/nrc3613

7. Antonioli L., Csóka B., Fornai M., Colucci R., Kókai E., Drandizzi C. and Haskó Adenosine and inflammation: what's new on the horizon? Drug Discov. Today, 2014, vol.19, no.8, pp. 1051-1068 doi: 10.1016/j.drudis.2014.02.010

8. Antonioli L., Formai M., Blandizzi C., Pacher P., Hasko G. Adenosine signaling and the immune system: when a lot could be too much. Immunol. Lett, 2019, Vol.205, pp.9-15 doi: 10.1016/j.imlet.2018.04.006. Epub 2018 Apr 24

9. Barreira da Silva R., Laird M.E., Yatim N., Fiette L., Ingersoll M.A., Albert M.L. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy. Nat Immunol, 2015, Vol. 16, no. 8, pp. 850-8 doi: 10.1038/ni.3201

10. Becerra M.C., Huang C.-C., Lecca L., Bayona J., Contreras C., Calderon R., Yataco R., Galea J., Zhang Z., Atwood S., Cohen T., Mitnick C.D., Farmer P., Murray M. Transmissibility and potential for disease progression of drug resistant Mycobacterium tuberculosis: prospective cohort study doi: 10.1136/bmj.l5894

11. Casrouge A., Sauer A.V., R. Barreira da Silva R., Tejera-Alhambra M., Sanchez-Ramon S., ICAReB, Cancrini C., Ingersoll M.A., Aiuti A., Albert M.L. Lymphocytes are a major source of circulating soluble dipeptidyl peptidase 4. Clin Exp Immunol, 2018, Vol. 194, no. 2, pp. 166-179 doi: 10.1111/cei.13163

12. Costa L.R., de Souza A.K.Y., School J.N., Figueiró F., Battastini A.M.O., Dos Santos Jaques J.A., Zanoelo F.F. Biochemical characterization of adenosine deaminase (CD26; EC 3.5.4.4) activity in human lymphocyte-rich peripheral blood mononuclear cells. Braz. J. Med. Biol. Res., 2021, Vol.54, no.8, pp.10850 doi: 10.1590/1414-431X2020e10850

13. Cox J.R., Jennings M., Lenahan C., Manion M., Courville S., Blazeck J. Rational engineering of an improved adenosine deaminase 2 enzyme for weaponizing T-cell therapies. Immunooncol. Technol., 2023, Vol. 19, pp. 100394 doi: 10.1016/j.iotech.2023.100394.

14. Chen L., Alabdullah M., Mahnke K. Adenosine, bridging chronic inflammation and tumor growth. Front. Immunol., 2023, Vol.14, pp.1258637 doi: 10.3389/fimmu.2023.1258637

15. Dheda K., Gumbo T.,Maartens G., Dooley K.E., McNerney R., Murray M., Furin J., Nardell E.A., London L., Lessem E., Theron G., Van Helden P., Niemann S., Merker M., Dowdy D., Van Rie A., Siu G.K.H., Pasipanodya J.G., Rodrigues C., Clark T.G., Sirgel F.A., Esmail A., Lin H.-H., Atre Sachin R., Schaaf H.S., Chang K.C., Lange C., Nahid P., Udwadia Z.F., Horsburgh C.R., Churchyard G.J., Menzies D., Hesseling A.C., Nuermberger E., McIlleron H., Fennelly K.P., Goemaere E., Jaramillo E., Low Marcus, Jara C.M., Padayatchi N., Warren R.M. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir. Med., 2017, Vol. 5, pp. 291-360 doi:10.1016/s2213-2600(17)30079-6

16. Franco R, Pacheco R, Gatell JM, Gallart T, Lluis C. Enzymatic and extraenzymatic role of adenosine deaminase 1 in T-cell-dendritic cell contacts and in alterations of the immune function. Crit Rev Immunol., 2007, Vol.27, no.6, pp. 495-509. doi: 10.1615/critrevimmunol.v27.i6.10.

17. Hasko G., Cronstein B.N. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol, 2004, Vol.25, no. 1, pp.33-39. doi: 10.1016/j.it.2003.11.003

18. Kaufmann S.H.E., Dorhoi A. Inflammation in tuberculosis: interactions, imbalances and interventions. Current Opinion in Immunology, 2013, Vol.25, no. 4, pp. 441-449. doi: 10.1016/j.coi.2013.05.005

19. Kotrulev M., Gomez-Tourino I., Cordero O.J. Soluble CD26: From Suggested Biomarker for Cancer Diagnosis to Plausible Marker for Dynamic Monitoring of Immunotherapy. Cancers, 2024, Vol.16, no.13, pp. 2427 doi:10.3390/cancers16132427

20. Lim H.-J., Jong Sun Park J.S., Cho Y.-J., Yoon H.I., Park K.U., Lee C.-T., Lee J.H. CD4+FoxP3+ T regulatory cells in drug-susceptible and multidrug-resistant tuberculosis. Tuberculosis, 2013, Vol.93, no. 5, pp.523-8 doi: 10.1016/j.tube.2013.06.001

21. Ohta A. A metabolic immune checkpoint: adenosine in tumor microenvironment. Front. Immunol, 2016, Vol.29, no 7, pp. 109 doi: 10.3389/fimmu.2016.00109

22. Sampath P., Rajamanickam A., Thiruvengadam K., Natarajan A.P., Hissar S., Dhanapal M., Thangavelu B., Jayabal L., Ramesh P.M., Devi Ranganathan U., Babu S., Bethunaickan R. Cytokine upsurge among drug‑resistant tuberculosis endorse the signatures of hyper inflammation and disease severity. Scientific Reports, 2023, Vol.13, pp.785 doi: 10.1038/s41598-023-27895-8

23. Tadokoro H., Hirayama A., Kudo R., Hasebe M., Yoshioka Y., Matsuzaki J., Yamamoto Y., Sugimoto M., Soga T., Ochiya T. Adenosine leakage from perforin-burst extracellular vesicles inhibits perforin secretion by cytotoxic T-lymphocytes. PLoS ONE, 2020, Vol. 15, no. 4, pp. e0231430 doi.org/10.1371/journal.pone.0231430

24. Zavialov A.V, Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages. J. of Leukocyte Biology, 2010, vol. 88, no. 2, pp. 279-290 doi: 10.1189/jlb.1109764

25. Zavialov A.V., Yu X., Spillmann D., Lauvau G., Zavialov A.V. Structural basis for the growth factor activity of human adenosine deaminase ADA2. J Biol Chem,. 2010, Vol.285, no. 16, pp. 12367-77 doi: 10.1074/jbc.M109.083527

26. Zhang T., Tong X., Zhang S., Wang D., Wang L., Wang Q., Fan H. The roles of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) and DPP4 inhibitors in different lung diseases: new evidence. Front. Pharmacol., 2021, Vol. 12, pp. 731453 doi: 10.3389/fphar.2021.731453

27. Zhulai G., Oleinik E., Shibaev, M., Ignatev K. Adenosine-metabolizing enzymes, adenosine kinase and adenosine deaminase, in cancer. Biomolecules, 2022, Vol.12, no.3, pp. 418 doi.org/10.3390/biom12030418