Изменения молекулярно-генетического профиля молекул врожденного иммунитета у лиц, перенесших COVID-19

Заболевание COVID-19 в 2020 году получило статус пандемии. За этот период было выявлено, что тяжесть течения заболевания патологии может зависеть не только от штамма вируса, но и от функционирования иммунной системы. Цель – изучение особенностей экспрессионных и генетических факторов врожденного иммунитета у пациентов, перенесших заболевание COVID-19. Был изучен материал от 148 пациентов (соскобы со слизистых оболочек и венозная кровь). Идентификация изучаемых маркеров проводилась методами обратной транскрипции и ПЦР-РВ. Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Манна–Уитни, точного критерия Фишера, критерия χ², отношения шансов и 95%-ного доверительного интервала. В ходе проведенного нами исследования была показана прогностическая роль полиморфных маркеров и гаплотипов в генах TLR9 (rs352140 и rs5743836) и TLR4 (rs11536889 и rs4986791) в отношении риска развития тяжелого течения инфекции SARS-CoV-2. При изучении отдаленных последствий COVID-19 было выявлено, что у пациентов, перенесших заболевание, сохраняется дисбаланс экспрессии рецепторных и эффекторных молекул на уровне мукозального иммунитета. Наблюдается снижение уровня экспрессии как рецепторных молекул (TLR3, TLR7), так и факторов противовирусного иммунного ответа (IL-28) в слизистых ротоглотки на фоне общего увеличения этих маркеров в эпителиальных клетках слизистой оболочки носоглотки. Были изучены экспрессионные и генетические факторы врожденного иммунитета, приводящие к тяжелому течению инфекции SARS-CoV-2 и, как следствие, к стойким изменениям в иммунной системе в течение длительного времени после выздоровления, что расширяет наши знания о молекулярно-генетических механизмах, связанных с длительным течением COVID-19. Полученные в ходе исследования результаты могут помочь оценить риски развития тяжелого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и развивающихся впоследствии осложнений у госпитализированных пациентов.

1. Абрамова Н.Д., Сощенко Т.Д., Меремьянина Е.А., Солнцева В.К., Железняк В.Н., Свитич О.А. Экспрессия рецепторов врожденного иммунитета TLR3 и TLR7 на уровне слизистых оболочек верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелой формой COVID-19 // Терапия, 2023. Т. 9, № 2. C. 7-13.

2. Абрамова Н.Д., Меремьянина Е.А., Калюжная Н.О., Поддубиков А.В., Костинов М.П., Греченко В.В., Свитич О.А. Экспрессия и продукция цитокинов у пациентов с тяжелым течением SARS-CoV-2 // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. C. 603-610. doi: 10.46235/1028-7221-13957-CEA.

3. Akbarialiabad H., Taghrir M.H., Abdollahi A., Ghahramani N., Kumar M., Paydar S., Razani B., Mwangi J., Asadi-Pooya A.A., Malekmakan L., Bastani B. Long COVID, a comprehensive systematic scoping review. Infection, 2021, Vol. 49, no. 6, pp. 1163-1186.

4. Barison A., Aimo A., Castiglione V., Arzilli C., Lupón J., Codina P., Santiago-Vacas E., Cediel G., Emdin M., Bayes-Genis A. Cardiovascular disease and COVID-19: les liaisons dangereuses. Eur. J. Prev. Cardiol., 2020, Vol. 27, no. 10, pp. 1017-1025.

5. Botos I., Liu L., Wang Y., Segal D.M., Davies D.R. The toll-like receptor 3:dsRNA signaling complex. Biochim. Biophys. Acta, 2009, Vol.1789, no. 9-10, pp. 667-674.

6. Cañas C.A. The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals. Med. Hypotheses, 2020, Vol. 145, 110345. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110345.

7. Chen Y., Lin J., Zhao Y., Ma X., Yi H. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses. J. Zhejiang Univ. Sci. B, 2021, Vol. 22, no. 8, pp. 609-632.

8. Davis H.E., Assaf G.S., McCorkell L., Wei H., Low R.J., Re’em Y., Redfield S., Austin J.P., Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine, 2021, Vol. 38, 101019. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101019.

9. Fathi F., Sami R., Mozafarpoor S., Hafezi H., Motedayyen H., Arefnezhad R., Eskandari N. Immune system changes during COVID-19 recovery play key role in determining disease severity. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2020, Vol. 34, 2058738420966497. doi: 10.1177/2058738420966497.

10. Kawai T., Akira S. Signaling to NF-kappaB by Toll-like receptors. Trends Mol. Med., 2007, Vol. 13, no. 11, pp. 460-469.

11. Kawasaki T., Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 461. doi: 10.3389/fimmu.2014.00461.

12. Khanmohammadi S., Rezaei N. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19. J. Med. Virol., 2021, Vol. 93, no. 5, pp. 2735-2739.

13. Lee B.L., Barton G.M. Trafficking of endosomal Toll-like receptors. Trends Cell Biol., 2014, Vol. 24, no. 6, pp. 360-369.

14. Luo X.H., Zhu Y., Mao J., Du R.C. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19. Scand. J. Immunol., 2021, Vol. 93, no. 3, e12989. doi: 10.1111/sji.12989.

15. Mitsi E., Diniz M.O., Reiné J., Collins A.M., Robinson R.E., Hyder-Wright A., Farrar M., Liatsikos K., Hamilton J., Onyema O., Urban B.C., Solórzano C., Belij-Rammerstorfer S., Sheehan E., Lambe T., Draper S.J., Weiskopf D., Sette A., Maini M.K., Ferreira D.M. Respiratory mucosal immune memory to SARS-CoV-2 after infection and vaccination. Nat. Commun., 2023, Vol. 14, no. 1, 6815. doi: 10.1038/s41467-023-42433-w.

16. Mogensen T.H. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clin. Microbiol. Rev., 2009, Vol. 22, no. 2, pp. 240-273.

17. Nguyen H., Gazy N., Venketaraman V. A Role of intracellular Toll-like receptors (3, 7, and 9) in response to mycobacterium tuberculosis and co-infection with HIV. Int. J. Mol. Sci., 2020, Vol. 21, no.17, 6148. doi: 10.3390/ijms21176148.

18. Pauwels N.S., Bracke K.R., Dupont L.L., Van Pottelberge G.R., Provoost S., Vanden Berghe T., Vandenabeele P., Lambrech B.N., Joos G.F., Brusselle G.G. Role of IL-1β and the Nlrp3/caspase-1/IL-1β axis in cigarette smokeinduced pulmonary inflammation and COPD. Eur. Respir. J., 2011, Vol. 38, no. 5, pp. 1019-1028.

19. Puchner B., Sahanic S., Kirchmair R., Pizzini A., Sonnweber B., Wöll E., Mühlbacher A., Garimorth K., Dareb B., Ehling R., Wenter J., Schneider S., Brenneis C., Weiss G., Tancevski I., Sonnweber T., Löffler-Ragg J. Beneficial effects of multi-disciplinary rehabilitation in postacute COVID-19: an observational cohort study. Eur. J. Phys. Rehabil. Med., 2021, Vol. 57, no. 2, pp. 189-198.

20. Qin C., Zhou L., Hu Z., Zhang S., Yang S., Tao Y., Xie C., Ma K., Shang K., Wang W., Tian D.S. Dysregulation of immune response in patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis., 2020, Vol. 71, no. 15, pp. 762-768.

21. Rajagopala S.V., Strickland B.A., Pakala S.B., Kimura K.S., Shilts M.H., Rosas-Salazar C., Brown H.M., Freeman M.H., Wessinger B.C., Gupta V., Phillips E., Mallal S.A., Turner J.H., Das S.R. Mucosal Gene Expression in Response to SARS-CoV-2 Is Associated with Viral Load. J. Virol., 2023, Vol. 97, no. 2, e0147822. doi: 10.1128/jvi.01478-22.

22. Rao X., Huang X., Zhou Z., Lin X. An improvement of the 2ˆ(-delta delta CT) method for quantitative realtime polymerase chain reaction data analysis. Biostat. Bioinforma. Biomath., 2013, Vol. 3, no. 3, pp. 71-85.

23. Reikine S., Nguyen J. B., Modis Y. Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5. Front. Immunol., 2014, Vol. 5, 342. doi: 10.3389/fimmu.2014.00342.

24. Scharf R.E., Anaya J.M. Post-COVID Syndrome in Adults-An Overview. Viruses, Vol. 15, no. 3, 675. doi: 10.3390/v15030675.

25. Takaoka A., Yamada T. Regulation of signaling mediated by nucleic acid sensors for innate interferonmediated responses during viral infection. Int. Immunol., 2019, Vol. 31, no. 8, pp. 477-488.

26. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2014, Vol. 6, no. 10, a016295. doi: 10.1101/cshperspect.a016295.

27. Zhang G., Nie S., Zhang Z., Zhang Z. Longitudinal change of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 antibodies in patients with coronavirus disease 2019. J. Infect. Dis., 2020, Vol. 222 no. 2, pp. 183-188.

28. Zhao Z., Xie J., Yin M., Yang Y., Ding C., Gao Y., Ma X. Interleukin-6 and severity of COVID-19 patients in Hefei, China. Med. Mal. Infect., 2020, Vol. 50 no. 7, pp. 629-631.