ИЗМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ МОЛЕКУЛ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА У ЛИЦ, ПЕРЕНЕСШИХ ЗАБОЛЕВАНИЕ COVID-19

Резюме

Введение. Заболевание COVID-19 в 2020 году получило статус пандемии. За этот период было выявлено, что тяжесть течения заболевания патологии может зависеть не только от штамма вируса, но и от функционирования иммунной системы.  Цель. Изучение особенностей экспрессионных и генетических факторов врожденного иммунитета у пациентов, перенесших заболевание COVID-19. Материалы и методы. Был изучен материал от 148 пациентов (соскобы со слизистых оболочек и венозная кровь). Идентификация изучаемых маркеров проводилась методами обратной транскрипции и ПЦР-РВ. Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Манна-Уитни, точного критерия Фишера, критерия χ2, отношения шансов и 95% доверительного интервала. Результаты. В ходе проведенного нами исследования была показана прогностическая роль полиморфных маркеров и гаплотипов в генах TLR9 (rs352140 и rs5743836) и TLR4 (rs11536889 и rs4986791) в отношении риска развития тяжелого течения инфекции SARS-CoV-2. При изучении отдаленных последствий COVID-19 было выявлено, что у пациентов, перенесших заболевание, сохраняется дисбаланс экспрессии рецепторных и эффекторных молекул на уровне мукозального иммунитета. Наблюдается снижение уровня экспрессии как рецепторных молекул (TLR3, TLR7) так и факторов противовирусного иммунного ответа (IL28) в слизистых ротоглотки на фоне общего увеличения этих маркеров в эпителиальных клетках слизистой оболочки носоглотки. Заключение. Были изучены экспрессионные и генетические факторы врожденного иммунитета, приводящие к тяжелому течению инфекции SARS-CoV-2 и, как следствие, к стойким изменениям в иммунной системе в течение длительного времени после выздоровления, что расширяет  наши знания о молекулярно-генетических механизмах, связанных с длительным течением COVID-19. Полученные в ходе исследования результаты могут помочь оценить риски развития тяжелого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и развивающихся впоследствии осложнений у госпитализированных пациентов.

1. Абрамова Н.Д., Сощенко Т.Д., Меремьянина Е.А., Солнцева В.К., Железняк В.Н., Свитич О.А. Экспрессия рецепторов врожденного иммунитета TLR3 и TLR7 на уровне слизистых оболочек верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелой формой COVID-19 // Терапия. - 2023. - Т. 9. - №2. - C. 7-13. Abramova N.D., Soshchenko T.D., Meremyanina E.A., Solntseva V.K., Zheleznyak V.N., Svitich O.A. Expression of innate immunity TLR3 and TLR7 receptors at the level of the upper respiratory airways’ mucosa in patients with severe COVID-19 // Therapy. 2023. Vol. 9. no. 2. pp. 7-13. doi: 10.18565/therapy.2023.2.7–13

2. Абрамова Н.Д., Меремьянина Е.А., Калюжная Н.О., Поддубиков А.В., Костинов М.П., Греченко В.В., Свитич О.А. Экспрессия и продукция цитокинов у пациентов с тяжелым течением SARS-CoV-2 // Российский иммунологический журнал. - 2023. - Т. 26. - №4. - C. 603-610. Abramova N.D., Meremyanina E.A., Kalyuzhnaya N.O., Poddubikov A.V., Kostinov M.P., Grechenko V.V., Svitich O.A. Сytokine expression and production in severe cases of SARS-CoV-2 infection // Russian Journal of Immunology. 2023. Vol. 26. no. 4. pp. 603-610. doi: 10.46235/1028-7221-13957-CEA

3. Akbarialiabad H, Taghrir MH, Abdollahi A, Ghahramani N, Kumar M, Paydar S, Razani B, Mwangi J, Asadi-Pooya AA, Malekmakan L, Bastani B. Long COVID, a comprehensive systematic scoping review// Infection. 2021. Vol. 6 pp.1163-1186.

4. doi: 10.1007/s15010-021-01666-x.

5. Barison A, Aimo A, Castiglione V, Arzilli C, Lupón J, Codina P, Santiago-Vacas E, Cediel G, Emdin M, Bayes-Genis A. Cardiovascular disease and COVID-19: les liaisons dangereuses.// Eur J Prev Cardiol. 2020 Vol.27 no.10 pp.1017-1025. doi: 10.1177/2047487320924501.

6. Botos I, Liu L, Wang Y, Segal DM, Davies DR. The toll-like receptor 3:dsRNA signaling complex.// Biochim Biophys Acta. 2009 no.1789(9-10) pp.667-74. doi: 10.1016/j.bbagrm.2009.06.005.

7. Cañas CA. The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals.// Med Hypotheses. 2020 Vol.145 pp.110345. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110345.

8. Chen Y, Lin J, Zhao Y, Ma X, Yi H. Toll-like receptor 3 (TLR3) regulation mechanisms and roles in antiviral innate immune responses.// J Zhejiang Univ Sci B. 2021 Vol.22 no.8 pp.609-632. doi: 10.1631/jzus.B2000808.

9. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, Redfield S, Austin JP, Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact.// EClinicalMedicine. 2021 no.38 pp.101019. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101019.

10. Fathi F, Sami R, Mozafarpoor S, Hafezi H, Motedayyen H, Arefnezhad R, Eskandari N. Immune system changes during COVID-19 recovery play key role in determining disease severity. //Int J Immunopathol Pharmacol. 2020 Vol. 34 pp.2058738420966497. doi: 10.1177/2058738420966497

11. Kawai T, Akira S. Signaling to NF-kappaB by Toll-like receptors. //Trends Mol Med. 2007 Vol.13 no.11 pp.460-9.

12. doi: 10.1016/j.molmed.2007.09.002.

13. Kawasaki T, Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways.// Front Immunol. 2014 Vol.25 no.5 pp.461. doi: 10.3389/fimmu.2014.00461.

14. Khanmohammadi S, Rezaei N. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19.// J Med Virol. 2021 Vol.93 no.5 pp.2735-2739. doi: 10.1002/jmv.26826.

15. Lee BL, Barton GM. Trafficking of endosomal Toll-like receptors.//Trends Cell Biol. 2014 Vol. 24 no.6 pp.360-9.

16. doi: 10.1016/j.tcb.2013.12.002

17. Luo XH, Zhu Y, Mao J, Du RC. T cell immunobiology and cytokine storm of COVID-19.// Scand J Immunol. 2021 Vol. 93 no.3 pp.e12989.

18. doi: 10.1111/sji.12989.

19. Mitsi E, Diniz MO, Reiné J, Collins AM, Robinson RE, Hyder-Wright A, Farrar M, Liatsikos K, Hamilton J, Onyema O, Urban BC, Solórzano C, Belij-Rammerstorfer S, Sheehan E, Lambe T, Draper SJ, Weiskopf D, Sette A, Maini MK, Ferreira DM. Respiratory mucosal immune memory to SARS-CoV-2 after infection and vaccination.// Nat Commun. 2023 Vol. 26 no.14(1) pp. 6815. doi: 10.1038/s41467-023-42433-w.

20. Mogensen, Trine H. “Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses.// Clinical microbiology reviews (2009) Vol. 22 no.2 pp.240-73, Table of Contents. doi:10.1128/CMR.00046-08

21. Nguyen H, Gazy N, Venketaraman V. A Role of Intracellular Toll-Like Receptors (3, 7, and 9) in Response to Mycobacterium tuberculosis and Co-Infection with HIV ” //International journal of molecular sciences2020, vol. 21 no.17 pp.6148. doi:10.3390/ijms21176148

22. Pauwels, N. S., Bracke, K. R., Dupont, L. L., Van Pottelberge, G. R., Provoost, S., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P., Lambrecht, B. N., Joos, G. F., & Brusselle, G. G.). Role of IL-1α and the Nlrp3/caspase-1/IL-1β axis in cigarette smoke-induced pulmonary inflammation and COPD// The European respiratory journal, 2011 Vol. 38 no.5 pp.1019–1028. https://doi.org/10.1183/09031936.00158110

23. Puchner, B., Sahanic, S., Kirchmair, R., Pizzini, A., Sonnweber, B., Wöll, E., Mühlbacher, A., Garimorth, K., Dareb, B., Ehling, R., Wenter, J., Schneider, S., Brenneis, C., Weiss, G., Tancevski, I., Sonnweber, T., & Löffler-Ragg, J.. Beneficial effects of multi-disciplinary rehabilitation in postacute COVID-19: an observational cohort study.// European journal of physical and rehabilitation medicine, (2021), Vol. 57 no.2, pp.189–198.

24. https://doi.org/10.23736/S1973-9087.21.06549-7.

25. Qin, C., Zhou, L., Hu, Z., Zhang, S., Yang, S., Tao, Y., Xie, C., Ma, K., Shang, K., Wang, W., & Tian, D. S.. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. //Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, (2020) Vol.71 no.15, pp.762–768. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

26. Rajagopala, S. V., Strickland, B. A., Pakala, S. B., Kimura, K. S., Shilts, M. H., Rosas-Salazar, C., Brown, H. M., Freeman, M. H., Wessinger, B. C., Gupta, V., Phillips, E., Mallal, S. A., Turner, J. H., & Das, S. R. Mucosal Gene Expression in Response to SARS-CoV-2 Is Associated with Viral Load.// Journal of virology, 2023 Vol.97 no.2, pp.e0147822.

27. https://doi.org/10.1128/jvi.01478-22

28. Rao, X., Huang, X., Zhou, Z., & Lin, X. An improvement of the 2ˆ(-delta delta CT) method for quantitative real-time polymerase chain reaction data analysis. //Biostatistics, bioinformatics and biomathematics, 2013 Vol.3 no.3, pp.71–85

29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558171/

30. Reikine, S., Nguyen, J. B., & Modis, Y. (2014). Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5.// Frontiers in immunology, 2014, Vol.5, pp.342.

31. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00342

32. Scharf, R. E., & Anaya, J. M. (2023). Post-COVID Syndrome in Adults-An Overview.// Viruses, Vol.15 no.3, pp.675. https://doi.org/10.3390/v15030675

33. Takaoka, A., & Yamada, T.. Regulation of signaling mediated by nucleic acid sensors for innate interferon-mediated responses during viral infection.//International immunology, 2019, Vol.31, no.8, pp.477–488.

34. https://doi.org/10.1093/intimm/dxz034

35. Tanaka, T., Narazaki, M., & Kishimoto, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease.// Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2014, Vol.6, no.10, pp.a016295.

36. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016295

37. Zhang, G., Nie, S., Zhang, Z., & Zhang, Z. Longitudinal Change of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Antibodies in Patients with Coronavirus Disease 2019. //The Journal of infectious diseases, 2020, Vol.222 no.2, pp.183–188.

38. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa229

39. Zhao, Z., Xie, J., Yin, M., Yang, Y., Ding, C., Gao, Y., & Ma, X. Interleukin-6 and severity of COVID-19 patients in Hefei, China.// Medecine et maladies infectieuses, 2020, Vol. 50 no.7, pp. 629–631.

40. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.06.005