Регуляция цитокинового профиля NK-клеток факторами микроокружения, характерными для беременности

Децидуальные NK-клетки обладают отличными фенотипическими и функциональными характеристиками по сравнению с периферическими NK-клетками. Однако механизмы, лежащие в основе развития этих уникальных свойств, остаются малоизученными. Предполагается, что клетки макроокружения оказывают как прямое, так и косвенное влияние на NK-клетки в матке, модулируя их уровень «агрессии» по отношению к тканям плода, включая клетки трофобласт.
Одним из механизмов регуляции NK-клеток является выделение цитокинов. Трофобласты, как и другие элементы микроокружения, продуцируют цитокины. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток-мишеней, они изменяют поведение NK-клеток. В результате NK-клетки сами могут выделять цитокины, которые, в свою очередь, влияют на поведение других клеток. Как упоминалось ранее, недостаточно данных о причинах и механизмах, лежащих в основе изменений характеристик NK-клеток в матке. Тем не менее эти данные могут стать основой для создания более точной клеточной модели взаимодействия между клетками плода и иммунной системой матери. Кроме того, они могут послужить основой для разработки инструментов диагностики репродуктивных проблем.
Целью исследования – изучение цитокинового профиля NK-клеток (продукция TNFα, TGF-β, IFNγ, RANTES, IL-10, VEGF) под влиянием цитокинов, связанных с беременностью, – TNFα, IFNγ, TGF-β1, IL-15, IL-18 или IL-10.
Уровни этих цитокинов в кондиционированных средах, полученных после культивирования NK-клеток, были измерены с помощью проточной цитометрии. Было обнаружено, что TGF-β1, секретируемый клетками трофобласта, обладает способностью регулировать цитокиновый профиль NK-клеток. Под его воздействием уровни IFNγ, IL-10 и RANTES в средах, полученных из культуры NK-клеток, были снижены.
Основываясь на этих результатах, можно сделать вывод, что существует система, которая контролирует активность NK-клеток через сеть цитокинов. Эти данные указывают на потенциальную возможность использования TGF-β1 для моделирования взаимодействия между NK-клетками и трофобластами in vitro.

1. Bačenková D., Trebuňová M., Čížková D., Hudák R., Dosedla E., Findrik-Balogová A., Živčák J. In vitro model of human trophoblast in early placentation. Biomedicines, 2022, Vol. 10, no. 4, 904. doi: 10.3390/biomedicines10040904.

2. Burgess S.J., Marusina A.I., Pathmanathan I., Borrego F., Coligan J.E. IL-21 down-regulates NKG2D/DAP10 expression on human NK and CD8+ T cells. J. Immunol., 2006, Vol. 176, no. 3, pp. 1490-1497.

3. Cai G., Kastelein R.A., Hunter C.A. IL-10 enhances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN-gamma when combined with IL-18. Eur. J. Immunol., 1999, Vol. 29, no. 9, pp. 2658-2665.

4. Fujiwara H., Higuchi T., Sato Y., Nishioka Y., Zeng B.X., Yoshioka S., Tatsumi K., Ueda M., Maeda M. Regulation of human extravillous trophoblast function by membrane-bound peptidases. Biochim. Biophys. Acta, 2005, Vol. 1751, no. 1, pp. 26-32.

5. Gómez-Lomelí P., Bravo-Cuellar A., Hernández-Flores G., Jave-Suárez L.F., Aguilar-Lemarroy A., Lerma-Díaz J.M., Domínguez-Rodríguez J.R., Sánchez-Reyes K., Ortiz-Lazareno P.C. Increase of IFN-γ and TNF-γ production in CD107a + NK-92 cells co-cultured with cervical cancer cell lines pre-treated with the HO-1 inhibitor. Cancer Cell Int., 2014, Vol. 14, no. 1, 100. doi: 10.1186/s12935-014-0100-1.

6. Hanna J., Goldman-Wohl D., Hamani Y., Avraham I., Greenfield C., Natanson-Yaron S., Prus D., CohenDaniel L., Arnon T.I., Manaster I., Gazit R., Yutkin V., Benharroch D., Porgador A., Keshet E., Yagel S., Mandelboim O. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface. Nat Med, 2006, Vol. 12, no. 9, pp. 1065-1074.

7. Klimkiewicz-Blok D., Florjanski J., Zalewski J., Blok R. Analysis of the concentrations of interleukin 15 in amniotic fluid in the second and the third trimesters of pregnancy. Adv. Clin. Exp. Med., 2012, Vol. 21, no. 1, pp. 75-79.

8. Klimkiewicz-Blok D., Florjanski J., Zalewski J., Blok R. Analysis of the concentrations of interleukin 18 in amniotic fluid in the second and the third trimesters of pregnancy. Adv. Clin. Exp. Med., 2013, Vol. 22, no. 5, pp. 699-703.

9. Peters C., Meyer A., Kouakanou L., Feder J., Schricker T., Lettau M., Janssen O., Wesch D., Kabelitz D. TGF-beta enhances the cytotoxic activity of Vdelta2 T cells. Oncoimmunology, 2019, Vol. 8, no. 1, e1522471. doi: 10.1080/2162402X.2018.1522471.

10. Roth I., Fisher S.J. IL-10 is an autocrine inhibitor of human placental cytotrophoblast MMP-9 production and invasion. Dev. Biol., 1999, Vol. 205, no. 1, pp. 194-204.

11. Viel S., Marcais A., Guimaraes F.S., Loftus R., Rabilloud J., Grau M., Degouve S., Djebali S., Sanlaville A., Charrier E., Bienvenu J., Marie J.C., Caux C., Marvel J., Town L., Huntington N.D., Bartholin L., Finlay D., Smyth M.J., Walzer T. TGF-beta inhibits the activation and functions of NK cells by repressing the mTOR pathway. Sci. Signal., 2016, Vol. 9, no. 415, ra19. doi: 10.1126/scisignal.aad1884.

12. Wang R., Jaw J.J., Stutzman N.C., Zou Z., Sun P.D. Natural killer cell-produced IFN-gamma and TNF-alpha induce target cell cytolysis through up-regulation of ICAM-1. J. Leukoc. Biol., 2012, Vol. 91, no. 2, pp. 299-309.

13. Wang X., Liang C., Xia W., Guo C., Niu Z., Zhu W., Zhang H. VEGF165b augments NK92 cytolytic activity against human K562 leukemia cells by upregulating the levels of perforin and granzyme B via the VEGR1-PLC pathway. Mol. Immunol., 2020, Vol. 128, pp. 41-46.

14. Weiss I.D., Shoham H., Wald O., Wald H., Beider K., Abraham M., Barashi N., Galun E., Nagler A., Peled A. Ccr5 deficiency regulates the proliferation and trafficking of natural killer cells under physiological conditions. Cytokine, 2011, Vol. 54, no. 3, pp. 249-257.

15. Zhang C., Tian Z. NK cell subsets in autoimmune diseases. J. Autoimmun., 2017, Vol. 83, pp. 22-30.