ЦИТОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОГО КОМПАРТМЕНТА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ УЧАСТНИКОВ СОВРЕМЕННЫХ БОЕВЫХ КОНФЛИКТОВ

Резюме

Пребывание в зоне боевых действий сопряжено с высоким риском развития психических нарушений. Накоплен значительный объем знаний о механизмах иммуноопосредованных реакций при развитии нейропсихической патологии, в частности, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Важная роль в развитии нейровоспаления при стрессе отводится активированным Т-регуляторным клеткам.

Цель исследования:   изучение  показателей системы крови, цитометрических особенностей  клеточного  компартмента  иммунной системы у участников современных военных конфликтов с наличием расстройств адаптации, ассоциированных со стрессом.

Материалы и методы. Обследованы 97 ветеранов - участников современных военных конфликтов, мужского пола от 35 до 55 лет, из них 35 – ветеранов специальной военной операции на Украине (СВО) – основная группа, 42 ветерана второй Чеченской военной кампании (группа сравнения), 20 человек – здоровых военнослужащих (контрольная) группа. Всем проводилось патопсихологическое обследование в соответствии с клиническими рекомендациями.  У 12% ветеранов СВО диагностирован  ПТСР, 77% имели  различные варианты невротических, связанных со стрессом и соматоформными расстройствами.  В группе сравнения, 2% комбатантов имели диагноз хроническое изменение личности. Общий анализ крови проводили стандартизированным методом на гематологическом анализаторе. Иммунофенотипирование лимфоцитов с использованием проточного цитофлюориметра Navios (Beckman Coulter, США).

Результаты и обсуждение. В группе ветеранов СВО отмечено снижение степени разброса эритроцитов по объему,  показателя гетерогенности и среднего объема тромбоцитов, лимфопения, моноцитоз, что отражает разнонаправленное действие регуляторов гемопоэтических клеток на отдельные линии дифференцировки мононуклеаров. Цитометрический анализ состава лимфоцитов  показал снижение Т-хелперов и зрелых NK – клеток в группе ветеранов СВО, что объясняет наличие лимфопении и может свидетельствовать о дефиците адаптивного и врожденного компартментов иммунной защиты в условиях пролонгированной реакции на стресс. Установлено повышение численности ТNK и Т-регуляторных лимфоцитов, препятствующих возможности перехода  иммунного ответа в аутоиммунную реакцию.  При стрессе транскрипционный фактор Foxp3 участвует в повышающей регуляции индуцируемого глюкокортикоидами рецептора TNF в линии Т-регуляторных клеток, потенцируя пролиферативную активность последних. Показано снижение числа Т-хелперов и Т- регуляторных клеток с маркерами ранней и поздней позитивной активации, ограничивая развитие как аутоиммунных реакций, так и развитие стресс-индуцированного нейровоспаления. Между контрольной группой и показателями группы сравнения практически отсутствовали различия, что свидетельствует о нивелировании с течением времени остроты стресс-индуцированных нейроиммунных реакций.

Заключение.  Индуцированное стресс-медиаторами кроветворение и опосредованное нейроиммунными влияниями изменение количественного спектра субпопуляций лимфоцитов является следствием сложного многоуровневого нейропсиходинамического процесса ЦНС,  ассоциированного с клиническими формами расстройств адаптации.

1. Васильева А. В., Караваева Т. А., Лукошкина Е. П. Диагностика и терапия посттравматического стрессового расстройства в клинике пограничных расстройств и соматической медицине — СПб.: Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы. Сборник методических рекомендаций / сост. Н. В. Семенова, под общ. ред. Н. Г. Незнанова. Выпуск 2. издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2019.- С. 300-324.

2. Vasilyeva A.V., Karavaeva T. A., Lukoshkina E. P. Diagnosis and therapy of post-traumatic stress disorder in the clinic of borderline disorders and somatic medicine. St. Petersburg: Diagnosis and treatment of mental and narcological disorders: modern approaches. Collection of methodological recommendations / comp. N. V. Semenova, under the general editorship of N. G. Neznanov. Issue 2. Publishing and printing company "COSTA", 2019, pp. 300-324 URL: https://bekhterev.ru/wp-content/uploads/2021/05/2019_sbornik_m_vyp_2.pdf

3. Васильева А.В., Караваева Т.А.,. Незнанов Н.Г, Идрисов К.А., Ковлен Д.В., Пономаренко Н.Г., Радионов Д.С., Старунская Д.А., Шойгу Ю.С. Посттравматическое стрессовое расстройство в парадигме доказательной медицины: патогенез, клиника, диагностика и терапия – СПб.: НМИЦ ПН им.В.М. Бехтерева, 2022. – 33 с.

4. Vasilyeva A.V., Karavaeva T.A., Neznanov N.G., Idrisov K.A., Kovlen D.V., Ponomarenko N.G., Radionov D.S., Starunskaya D.A., Shoigu Y.S. Post–traumatic stress disorder in the paradigm of evidence-based medicine: pathogenesis, clinic, diagnosis and therapy. St. Petersburg.: NMIC MON named after V.M. Bekhterev, 2022. – 33 p. URL: https://spbimi.ru/wp-content/uploads/2023/06/1267_kr23f43p1mz.pdf

5. Верзакова Ю.А., Гиршфельд В.А. Изменение иммунного статуса в условиях стресса // Международный студенческий научный вестник. – 2019. – № 3.

6. Verzakova Yu.A., Girshfeld V.A. Changes in the immune status under stress. International Student Scientific Bulletin. – 2019. – No. 3. URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19623

7. Зурочка А.В., Давыдова Е.В., Цитометрический анализ субпопуляционного спектра Т-лимфоцитов при ранних формах хронической ишемии мозга у ветеранов современных войн // Медицинская иммунология. – 2015. – Т. 17, № 1. – С. 33-38.

8. Zurochka A.V., Davydova E.V., Cytometric analysis of the spectrum subpopulation of T lymphocytes in the early forms of chronic brain ischemia veterans of modern wars. Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya

9. Immunologiya, 2015, Vol. 17, no. 1, pp. 33-38.

10. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-1-33-38

11. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. Екатеринбург: РИО УрО РАН, 2018. 720 с.

12. Zurochka A.V., Khaidukov S.V., Kudryavtsev I.V., Chereshnev V.A. Flowcytometry in biomedical research. Ekaterinburg: RIO, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 2018. 720 p. URL: http://i.uran.ru/nasledie/content/protochnaya-citometriya-v-biomedicinskih-issledovaniyah

13. Киселева Н.М., Кузьменко Л.Г., НканеНзола М.М. Стресс и лимфоциты // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. – 2012. – №1. Kiseleva N.M., Kuzmenko L.G., NkaneNzola M.M. Stress and lymphocytes. Pediatrics. The magazine named after G. N. Speransky, 2012. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/stress-i-limfotsity

14. Крюков Е. В., Шамрей В. К. Военная психиатрия в XXI веке: современные проблемы и перспективы развития. –СПб. : СпецЛит, 2022. - 367 c. - ISBN 9785299011654. - Текст : электронный // ЭБС "Букап" : [сайт]. - URL : https://www.books-up.ru/ru/book/voennaya-psihiatriya-v-xxi-veke-sovremennye-problemy-i-perspektivy-razvitiya-15911604/ Kryukov E. V., Shamrey V. K. Military psychiatry in the XXI century: modern problems and prospects of development . St. Petersburg : SpetsLit, 2022. - 367 p. URL: https://www.books-up.ru/ru/book/voennaya-psihiatriya-v-xxi-veke-sovremennye-problemy-i-perspektivy-razvitiya-15911604/

15. Резник А.М. Психические расстройства у ветеранов локальных войн, перенесших черепно-мозговую травму. Health, Food & Biotechnology. 2020; 2(1):11-23. Reznik A.M. Mental disorders in veterans of local wars who suffered a traumatic brain injury. Health, Food & Biotechnology. 2020; 2(1):11-23. DOI:10.36107/hfb.2020.i1.s168

16. Смирнова А.В., Корягина О.А. Стресс и физиологический ответ организма. Экзаменационный стресс у студентов // Международный студенческий научный вестник. – 2019. – № 2.

17. Smirnova A.V., Koryagina O.A. Stress and the physiological response of the body. Exam stress among students. International Student Scientific Bulletin. – 2019. – No. 2. URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19612

18. Сенявская Е.С. Фронтовой быт Великой Отечественной войны: структура и особенности // Вестник антропологии, 2021.№ 2. С. 7–25. Senyavskaya E.S. Frontline life of the Great Patriotic War: structure and features. Bulletin of Anthropology, 2021.No. 2. pp. 7-25. DOI: 10.33876/2311-0546/2021-54-2/7-25

19. Токарев А. Р. Нейро-цитокиновые механизмы острого стресса (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2019. №3. Tokarev A. R. Neuro-cytokine mechanisms of acute stress (literature review). Journal of new medical technologies, eEdition. 2019. №3 URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neyro-tsitokinovye-mehanizmy-ostrogo-stressa-obzor-literatury

20. DOI: 10.24411/2075-4094-2019-16469

21.

22. Троицкий М.С. Стресс и психопатологии// Вестник новых медицинских технологий – 2016 - №4 – с.343-352 Troitskiy M.S. Stress and psychopathology. Journal of new medical technologies, 2016, No.4, pp.343-352 DOI: 10.12737/22635

23. Тучина О.П., Сидорова М.В., Туркин А.В., Швайко Д.А., Шалагинова И.Г., Ваколюк И.А. Молекулярные механизмы инициации и развития нейровоспаления в модели посттравматического стрессового расстройства // Гены и клетки. 2018. №2.

24. Tuchina O.P., Sidorova M.V., Turkin A.V., Shvayko D.A., Shalaginova I.G., Vakolyuk I.A. Molecular mechanisms of initiation and development of neuroinflammation in the model of posttraumatic stress disorder. Genes and cells. 2018. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarnye-mehanizmy-initsiatsii-i-razvitiya-neyrovospaleniya-v-modeli-posttravmaticheskogo-stressovogo-rasstroystva

25. DOI: 10.23868/201808019

26.

27. Bam, M., Yang, X., Busbee, B. P., Aiello, A. E., Uddin, M., Ginsberg, J. P., et al. (2020). Increased H3K4me3 methylation and decreased miR-7113-5p expression lead to enhanced Wnt/β-catenin signaling in immune cells from PTSD patients leading to inflammatory phenotype. Mol. Med. 26:110. - DOI: 10.1186/s10020-020-00238-3

28. Bujko K., Kucia M., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (HSPCs). Adv Exp Med Biol. 2019;1201: рр. 49-77.

29. - • DOI: 10.1007/978-3-030-31206-0_3

30. Busbee, P. B., Bam, M., Yang, X., Abdulla, O. A., Zhou, J., Ginsberg, J. P. (. J.)., et al. (2022). Dysregulated TP53 among PTSD patients leads to downregulation of miRNA let-7a and promotes an inflammatory Th17 phenotype. Front. Immunol. 12:815840. - DOI: 10.3389/fimmu.2021.815840

31. Chen, Y., An, Q., Yang, S. T., Chen, Y. L., Tong, L., and Ji, L. L. (2022). MicroRNA-124 attenuates PTSD-like behaviors and reduces the level of inflammatory cytokines by downregulating the expression of TRAF6 in the hippocampus of rats following single-prolonged stress. Exp. Neurol. 356:114154. - DOI: 10.1016/j.expneurol.2022.114154

32. Dantzer R. Role of the kynurenine metabolism pathway in inflammation-induced depression: preclinical approaches. Curr Top BehavNeurosci. 2017;31, рр. 117–138. - DOI: 10.1007/7854_2016_6.

33. Freier E., Weber C.S., Nowottne U., Horn C., Bartels K., Meyer S., Hildebrandt Y., Luetkens T., Cao Y., Pabst C., Muzzulini J., Schnee B., Brunner-Weinzierl M.C., Marangolo M., Bokemeyer C., Deter H.C., Atanackovic D. Decrease of CD4(+)FOXP3(+) T regulatory cells in the peripheral blood of human subjects undergoing a mental stressor. Psychoneuroendocrinology. 2010 Jun;35(5), рр. 663-673.

34. - DOI: 10.1016/j.psyneuen.2009.10.005. Epub 2009 Dec 16.

35. Gelernter J., Sun N., Polimanti R., Pietrzak R., Levey D.F., Bryois J., Lu Q., Hu Y., Li B., Radhakrishnan K., Aslan M., Cheung K.H., Li Y., Rajeevan N., Sayward F., Harrington K., Chen Q., Cho K., Pyarajan S., Sullivan P.F., Quaden R., Shi Y., Hunter-Zinck H., Gaziano J.M., Concato J., Zhao H., Stein M.B.; Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program (#575B) and Million Veteran Program. Genome-wide association study of post-traumatic stress disorder reexperiencing symptoms in >165,000 US veterans. Nat Neurosci. 2019 Sep;22(9), рр. 1394-1401. - DOI: 10.1038/s41593-019-0447-7. Epub 2019 Jul 29.

36. Gerondakis S., Fulford T.S., Messina N.L., Grumont R.J. Corrigendum: NF-κB control of T cell development.NatImmunol. 2017 Sep 19;18(10), р. 1173. - DOI: 10.1038/ni1017-1173a.

37. Giotakos O. Neurobiology of emotional trauma. Psychiatriki, 2020 Apr-Jun;31(2), рр. 162-171 - DOI: 10.22365/jpsych.2020.312.162

38. Iqbal J., Huang G.D., Xue Y.X., Yang M., Jia X.J. The neural circuits and molecular mechanisms underlying fear dysregulation in posttraumatic stress disorder. FrontNeurosci. 2023 Dec 5;17:1281401.

39. - DOI: 10.3389/fnins.2023.1281401.

40. Jenne C.N., Lee W-Y., Léger C., Kubes P. Functional Innervation of Hepatic iNKT Cells Is Immunosuppressive Following Stroke. Science (New

41. York, N.Y.) [Internet]. 2011 Sep 15 [cited 2011 Oct 7];101. - DOI: 10.1126/science.1210301

42. Komarova О. N., Khavkin A. I. Correlation Between Stress, Immunity and Intestinal Microbiota. Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2020; 17 (1), рр. 18–24. - DOI: 10.15690/pf.v17i1.2078)

43. Krabbe S., Grundemann J., and Luthi A. Amygdala inhibitory circuits regulate associative fear conditioning. Biol. Psychiatry, 2018 May 15;83(10), рр. 800-809 - DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.10.006

44. Li Y., Duan W., and Chen Z. Latent profiles of the comorbidity of the symptoms for posttraumatic stress disorder and generalized anxiety disorder among children and adolescents who are susceptible to COVID-19. Child Youth Serv Rev, 2020 Sep:116:105235. - DOI: 10.1016/j.childyouth.2020.105235.

45. O'Farrell K, Harkin A. Stress-related regulation of the kynurenine pathway: Relevance to neuropsychiatric and degenerative disorders. Neuropharmacology. 2017 Jan;112(Pt B), рр. 307-323. - DOI: 10.1016/j.neuropharm.2015.12.004. Epub 2015 Dec 12.

46. Pasciuto E. , Burton O.T. , Roca C.P. , Lagou V. , Rajan W.D. , Theys T. , Mancuso R. , Tito R.Y. , Kouser L. , Callaerts-Vegh Z., De La Fuente A.G. , Prezzemolo T., Mascali L.G. , Brajic A. , Whyte C.E. , Yshii L. , MartinezMuriana A. , Naughton M. , Young A. , Moudra A. , Lemaitre P. , Poovathingal S. , Raes J. , De Strooper B. , Fitzgerald D.C. , Dooley J. , Liston A. Microglia require CD4 T cells to complete the fetal-to-adult transition. Cell, 182 (2020), pp. 625-640, e24 - DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.026

47. Rosen V., and Ayers G. An update on the complexity and importance of accurately diagnosing post-traumatic stress disorder and comorbid traumatic brain injury. Neurosci Insights, 2020, 15:2633105520907895.

48. - DOI: 10.1177/2633105520907895

49. Satoh M., Iwabuchi K. Immunomodulatory Functions of α-GalCer and a Derivative, α-Carba-GalCer. Methods Mol Biol. 2023;2613, рр. 1-11. - DOI: 10.1007/978-1-0716-2910-9_1.

50. Stein M.B., Levey D.F., Cheng Z., Wendt F.R., Harrington K., Pathak G.A., Cho K., Quaden R., Radhakrishnan K., Girgenti M.J., Ho Y.A., Posner D., Aslan M., Duman R.S., Zhao H. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program (no. 575B); VA Million Veteran Program; Polimanti R., Concato J., Gelernter J.. Genome-wide association analyses of post-traumatic stress disorder and its symptom subdomains in the Million Veteran Program. Nat Genet. 2021 Feb;53(2), рр.174-184.

51. - DOI:

52. 1038/s41588-020-00767-x. Epub 2021 Jan 28.

53. Tang W., Wang Y., Lu L., Lu Y., and Xu J. Post-traumatic growth among 5195 adolescents at 8.5 years after exposure to the Wenchuan earthquake: roles of post-traumatic stress disorder and self-esteem. J. Health Psychol., 2021, 26, рр. 2450–2459. - DOI: 10.1177/1359105320913947

54. Xu Z. , Zhang X. , Chang H., Kong Y., Ni Y., Liu R., Zhang X., Hu Y., Yang Z., Hou M., Mao R., Liu W.T., Du Y., Yu S., Wang Z., Ji M., Zhou Z. Rescue of maternal immune activation-induced behavioral abnormalities in adult mouse offspring by pathogen-activated maternal Treg cells Nat. Neurosci., 24 (2021), pp. 818-830 - DOI: 10.1038/s41593-021-00837-1

55. Yan Y., Ramanan D., Rozenberg M., McGovern K., Rastelli D., Vijaykumar B., Yaghi O., Voisin T., Mosaheb M., Chiu I., Itzkovitz S., Rao M., Mathis D., Benoist C. Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gute5 Immunity, 54 (2021), pp. 499-513

56. - DOI: 10.1016/j.immuni.2021.02.002

57. Yuan M., Liu B., Yang B., Dang W., Xie H., Lui S., et al. Dysfunction of default mode network characterizes generalized anxiety disorder relative to social anxiety disorder and post-traumatic stress disorder. J AffectDisord, 2023, 334, рр. 35–42. - DOI: 10.1016/j.jad.2023.04.099. Epub 2023 Apr 29.

58. Yshii L. , Pasciuto E. , Bielefeld P. , Mascali L. , Lemaitre P. , Marino M. , Dooley J. , Kouser L. , Verschoren S. , Lagou V. , Kemps H. , Gervois P. , deBoer A. , Burton O.T. , Wahis J. , Verhaert J. , Tareen S.H.K. , Roca C.P. , Singh K. , Whyte C.E. , Kerstens A. , CallaertsVegh Z. , Poovathingal S. , Prezzemolo T. , Wierda K. , Dashwood A. , Xie J. , VanWonterghem E. , Creemers E. , Aloulou M. , Gsell W. , Abiega O. , Munck S. , Vandenbroucke R.E. , Bronckaers A. , Lemmens R. , De Strooper B. , Van Den Bosch L. , Himmelreich U. , Fitzsimons C.P. , Holt M.G. , Liston A. Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation Nat. Immunol., 23 (2022), pp. 878-891. - DOI: 10.1038/s41590-022-01208-z

59. Zhao J.L., Baltimore D. Regulation of stress-induced hematopoiesis. Current Opinion in Hematology 22(4): рp 286-292, July 2015. - DOI: 10.1097/MOH.0000000000000149

60. Zhao J.L., Ma C., O’Connell R.M., et al. Conversion of danger signals into cytokine signals by hematopoietic stem and progenitor cells for regulation of stress-induced hematopoiesis. Cell Stem Cell 2014; 14, рр.445–459. - DOI: 10.1016/j.stem.2014.01.007. Epub 2014 Feb 20.